Химиотерапевтические средства разных групп. Химиотерапевтические препараты Химиотерапевтическим средствам относятся
Химиотерапия - это этиотропное лечение инфекционных заболеваний или злокачественных опухолей, которое заключается в избирательном (селективном) подавлении жизнеспособности возбудителей инфекции или опухолевых клеток химиотерапевтическими средствами. Избирательность действия химиотерапевтического препарата заключается в том, что такое лекарственное средство является токсичным для микробов и при этом существенно не затрагивает клетки организма-хозяина.
7.1. Антимикробные химиотерапевтические препараты
Антимикробные химиотерапевтические препараты - это лекарственные средства, которые применяют для избирательного подавления роста и размножения микробов, являющихся причиной инфекционного заболевания, а также (редко и осторожно!) для профилактики инфекций. К химиотерапевтическим препаратам предъявляется целый ряд требований: в идеале они должны обладать хорошей терапевтической эффективностью и минимальной токсичностью для человека, не вызывать побочных эффектов, иметь достаточный спектр антимикробной активности, ингибировать многие виды патогенных микроорганизмов. Они должны сохранять стабильность при широких диапазонах рН, что делает возможным их пероральное применение, и при этом иметь высокий процент биодоступности (способность проникновения в кровеносное русло и ткани), иметь оптимальный период полувыведения, не должны вызывать лекарственную устойчивость микроорганизмов к применяемым препаратам. Существующие в настоящее время химиотерапевтические препараты не полностью отвечают этим
требованиям. Современная химиотерапия занимается постоянным усовершенствованием имеющихся препаратов и созданием новых. В настоящее время известны тысячи химических соединений, обладающих антимикробной активностью, но лишь немногие из них пригодны для применения в качестве химиотерапевтических средств. К антимикробным химиотерапевтическим средствам относят следующие:
Антибиотики (способны воздействовать только на клеточные формы микроорганизмов, также известны противоопухолевые антибиотики);
Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты разного химического строения (среди них есть препараты, которые действуют только на клеточные микроорганизмы или только на вирусы).
Антимикробные химиотерапевтические препараты принято подразделять по спектру их активности. Спектр действия определяется тем, на какие именно микробы действует лекарственное средство. Среди химиотерапевтических препаратов, действующих на клеточные формы микроорганизмов, различают антибактериальные, противогрибковые и противопротозойные. Антибактериальные, в свою очередь, принято подразделять на препараты узкого и широкого спектра действия. Узким спектром обладают препараты, действующие в отношении только небольшого количества разновидностей или грамположительных, или грамотрицательных бактерий, широкий спектр имеют препараты, воздействующие на достаточно большое количество видов представителей обеих групп бактерий.
Особую группу составляют противовирусные химиопрепараты (см. раздел 7.6). Кроме того, существуют некоторые антимикробные химиотерапевтические лекарственные средства, обладающие также противоопухолевой активностью.
По типу действия на клеточные мишени чувствительных микроорганизмов (морфологические структуры или отдельные звенья метаболизма) различают микробостатические и микробоцидные химиопрепараты.
Микробоцидные антибиотики необратимо связываются и повреждают клеточные мишени, вызывая гибель чувствительных микроорганизмов. Химиопрепараты со статическим действием ингибируют рост и размножение микробных клеток, однако при
удалении антибиотика жизнедеятельность возбудителей восстанавливается. При лечении микробостатическими препаратами защитные силы организма должны сами окончательно справиться с временно ослабленными микроорганизмами. В зависимости от объекта тип действия называют бактерио-, фунги-, протозоостатическим или соответственно бактерио-, фунги- и протозооцидным.
7.1.1. Антибиотики
Тот факт, что одни микроорганизмы могут каким-то образом задерживать рост других, был известен давно, однако химическая природа антагонизма между микробами долгое время была неясна.
В 1928-1929 гг. А. Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла (Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое задерживает рост стафилококка. Вещество было названо пенициллином, однако лишь в 1940 г. Х. Флори и Э. Чейн смогли получить стабильный препарат очищенного пенициллина - первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике. В 1945 г. А. Флеминг, Х. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли З.В. Ермольева и Г.Ф. Гаузе.
Сам термин «антибиотик» (от греч. anti, bios - против жизни) был предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных росту других бактерий.
Антибиотики - это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухоли.
Классификация антибиотиков по химической структуре
Антибиотики имеют различное химическое строение, и по этому признаку их подразделяют на классы. Многочисленные препараты антибиотиков, принадлежащих к одному классу, имеют сходный механизм и тип действия, им свойственны похожие побочные эффекты. По спектру действия при сохранении характерных для класса закономерностей различные препараты, особенно разных поколений, нередко имеют различия.
Основные классы антибиотиков:
β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);
Гликопептиды;
Липопептиды;
Аминогликозиды;
Тетрациклины (и глицилциклины);
Макролиды (и азалиды);
Линкозамиды;
Хлорамфеникол/левомицетин;
Рифамицины;
Полипептиды;
Полиены;
Разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин, стрептограмины и др.).
Источники получения природных и полусинтетических антибиотиков
Основными продуцентами природных антибиотиков являются микроорганизмы, которые, находясь в своей естественной среде (в основном в почве), синтезируют антибиотики в качестве средства борьбы за выживание. Клетки растений и животных также могут вырабатывать разнообразные химические вещества с селективным антимикробным действием (например, фитонциды, антимикробные пептиды и др.), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили.
Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:
Плесневые грибы - синтезируют природные β-лактамы(грибы рода Cephalosporium и Penicillium) и фузидиевую кислоту;
Актиномицеты (особенно стрептомицеты) - ветвящиеся бактерии, синтезируют большинство природных антибиотиков (80%);
Типичные бактерии, например бациллы, псевдомонады, продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальными свойствами.
Способы получения антибиотиков
Основные способы получения антибиотиков:
Биологический синтез (используют для получения природных антибиотиков). В условиях специализированных производств
культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности;
Биосинтез с последующими химическими модификациями (применяют для создания полусинтетических антибиотиков). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его молекулу изменяют путем химических модификаций, например присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются антимикробные и фармакологические свойства препарата;
Химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.
β-Лактамы. Класс антибиотиков, включающих значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой которых является наличие β-лактамного кольца, при разрушении которого препараты теряют свою активность; пенициллины имеют в своем составе 5-членные, а цефалоспорины 6-членные соединения. Тип действия - бактерицидный. Антибиотики этого класса подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.
Пенициллины. Выделяют природные (получены из грибов) и полусинтетические пенициллины. Природный препарат - бензилпенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая) - активен против грамположительных бактерий, однако имеет много недостатков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пенициллиназами - бактериальными ферментами, разрушающими β-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина - 6-аминопенициллановой кислоте - различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия.
Депо-препарат (бициллин), действует около 4 нед (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и других стрептококковых инфекций, пневмококковых пневмоний. Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи.
Кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), для перорального приема.
Пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксациллин), в отличие от природного пенициллина антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы. Эффективны в отношении пенициллинрезистентных стафилококков, а также в отношении S. pyogenes. Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндокардиты и септицемии.
Широкого спектра (ампициллин, амоксициллин). Активность подобна бензилпенициллину, но активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл, гемофильных палочек.
Антисинегнойные (препараты делятся на 2 группы: карбоксипенициллины и уреидопенициллины):
Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: нейссерий, большинства штаммов протея и других энтеробактерий. Особое значение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa;
Уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин). Применяются для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, активность против которой в 4-8 раз выше, чем у карбенициллина; и других грамотрицательных бактерий, включая неспорообразующие анаэробы.
Комбинированные (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам). В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов - β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и др.), содержащие в своей молекуле β-лактамное кольцо. β-лактамное кольцо, связываясь с β-лактамазами, ингибирует их и таким образом защищает молекулу антибиотика от разрушения. Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующие анаэробы.
Цефалоспорины. Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Основным структурным компонентом этой группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину.
Общие свойства цефалоспоринов: выраженное бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий терапевтический диапа-
зон, не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки, вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных. Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий. По последовательности внедрения различают 4 поколения (генерации) препаратов, которые отличаются по спектрам активности, устойчивости к β-лактамазам и некоторым фармакологическим свойствам, поэтому препараты одного поколения не заменяют препараты другого поколения, а дополняют:
1 поколение (цефамезин, цефазолин, цефалотин и др.) - активны в отношении грамположительных бактерий и энтеробактерий. Неактивны в отношении Pseudomonas aeruginosa. Устойчивы к стафилококковым β-лактамазам, но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий;
2 поколение (цефамандол, цефуроксим, цефаклор и др.) - по действию на грамположительные бактерии равноценны цефалоспоринам 1-го поколения, но более активны в отношении грамотрицательных, более устойчивы к β-лактамазам;
3 поколение (цефотаксим, цефтазидим и др.) - обладают особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, некоторые активны в отношении синегнойной палочки. Менее активны в отношении грамположительных бактерий. Высоко резистентны к действию β-лактамаз;
4 поколение (цефепим, цефпирон и др.) - действуют на некоторые грамположительные бактерии (активность в отношении стафилококков сопоставима с цефалоспоринами 2-го поколения), высокая активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки, резистентны к действию β-лактамаз.
Монобактамы (азтреонам, тазобактам и др.) - моноциклические β-лактамы, узкого спектра действия. Очень активны только против грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки и грамотрицательных колиформных бактерий. Резистентны к β-лактамазам.
Карбапенемы (имипенем, меропенем и др.) - из всех β-лактамов имеют самый широкий спектр действия за исключением метициллинрезистентных штаммов S. aureus и Enterococcus faecium. Резистентны к β-лактамазам. Карбапенемы - антибиотики резерва,
назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях.
Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). Активны только в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии вследствие того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты).
Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, особенно метициллинрезистентными стафилококками, при аллергии к β-лактамам, при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile.
Липопептиды (даптомицин) - новая группа антибиотиков, полученных из стрептомицетов, проявляют бактерицидную активность, в связи с высокой частотой побочных эффектов, одобрены только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Имеют высокую активность в отношении грамположительных бактерий, включая полирезистентные стафилококки и энтерококки (устойчивые к β-лактамам и гликопептидам).
Аминогликозиды - соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый препарат - стрептомицин - был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза. Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов: (1) стрептомицин, канамицин и др.; (2) гентамицин; (3) сизомицин, тобрамицин и др. Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны.
Тетрациклины - это семейство крупномолекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. Тип действия - статический. Обладают широким спектром активности в отношении многих грамположительных и грамотрицатель-
Новой генерацией тетрациклинов являются полусинтетические аналоги тетрациклина - глицилциклины, к которым относится препарат тигециклин. Глицилциклины обладают более прочной связью с рибосомами. Тигециклин активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая мультирезистентные, неферментирующие грамотрицательные бактерии, такие, как Acinetobacter spp., метициллинрезистентные штаммы стафилококков, резистентные к ванкомицину, энтерококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Препарат способен реагировать с рибосомами бактерий, устойчивыми к действию природных тетрациклинов. Неактивен в отношении P. aeruginosa.
Тетрациклины не используются в педиатрической практике, так как накапливаются в растущей зубной ткани («синдром черных зубов»).
Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват - клиндамицин). Спектр активности и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении облигатноанаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект.
Стрептограмины. Природный антибиотик пристиномицин получен из стрептомицет. Комбинация 2 полусинтетических дериватов пристиномицина: хинупристин/дальфопристин, в соотношении 3:7 обладает бактерицидным эффектом в отношении стафилококков и стрептококков, включая штаммы, резистентные к другим антибиотикам.
1 Синдром «серого ребенка»: левомицетин метаболизируется в печени, образуя глюкурониды, поэтому при врожденном дефиците фермента глюкуронилтрансферазы препарат накапливается в крови в токсических концентрациях, в результате чего возникают серый цвет кожи, увеличение печени, боли в сердце, отеки, рвота, общая слабость.
Полипептиды (полимиксины). Спектр антимикробного действия - узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия - бактерицидный. Очень токсичны. Применение - наружное, в настоящее время не используются.
Полиены (амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще местно (нистатин), а при системных микозах - препаратом выбора является амфотерицин В.
7.1.2. Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты
Методами химического синтеза целенаправленно создано много антимикробных веществ с избирательным действием, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиотики по механизму, типу и спектру действия.
Впервые синтетический препарат для лечения сифилиса (сальварсан) синтезировал П. Эрлих в 1908 г. на основе органических
соединений мышьяка. В 1935 г. Г. Домагк предложил пронтозил (красный стрептоцид) для лечения бактериальных инфекций. Действующим началом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.
С тех пор создано много разновидностей антибактериальных, противовогрибковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. В настоящее время для конструирования новых синтетических антимикробных лекарственных средств ведется постоянный целенаправленный поиск у микробов таких белков, которые могли бы стать новыми мишенями, обеспечивающими принцип избирательности действия этих препаратов.
К наиболее значимым группам широко применяемых синтетических препаратов, активных против клеточных форм микроорганизмов, относятся сульфаниламиды, нитроимидазолы, хино- лоны/фторхинолоны, оксазолидиноны, нитрофураны, имидазолы и многие другие (противотуберкулезные, противосифилитические, противомалярийные и т.п.).
Особую группу составляют синтетические противовирусные препараты (см. раздел 7.6).
Сульфаниламиды. Бактериостатики, обладают широким спектром активности, включая стрептококки, нейссерии, гемофильные палочки. Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтому они действуют как аналоги и конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая необходима бактериям для синтеза фолиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты - предшественника пуриновых и пиримидиновых оснований. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчивых штаммов, серьезны побочные эффекты и активность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибиотиков. Единственным препаратом этой группы, который продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги. Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) - комбинированный препарат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Триметоприм блокирует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Оба компонента действуют синергически, потенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Применяют при инфекциях мочевого тракта, вызванных грамотрицательными бактериями.
Хинолоны/фторхинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и др.) - фторированные производные 4-хинолон-3 карбоновой кислоты. У фторхинолонов спектр - широкий, тип действия - цидный. Фторхинолоны высокоактивных в отношении грамотрицательного спектра микроорганизмов, включая энтеробактерии, псевдомонады, хламидии, риккетсии, микоплазмы. Неактивны в отношении стрептококков и анаэробов.
Нитроимидазолы (метронидазол, или трихопол). Тип действия - цидный, спектр - анаэробные бактерии и простейшие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба). Метронидазол способен активироваться бактериальными нитроредуктазами. Активные формы этого препарата способны расщеплять ДНК. Особенно активны против анаэробных бактерий, так как они способны активировать метронидазол.
Имидазолы (клотримазол и др.) - противогрибковые препараты, действуют на уровне эргостеролов цитоплазматической мембраны.
Нитрофураны (фуразолидон и др.). Тип действия - цидный, спектр действия - широкий. Накапливаются в моче в высоких концентрациях. Применяются как уросептики для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Оксазолидиноны (линезолид). Тип действия в отношении стафилококков статический, в отношении некоторых других бактерий (в том числе грамотрицательных) - цидный, спектр действия - широкий. Обладает активностью против широкого спектра грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллинрезистентные пневмококки и ванкомицинрезистентные энтерококки. При длительном применении может приводить к угнетению функций кроветворения (тромбоцитопения).
7.2. Механизмы действия антимикробных химиотерапевтических препаратов, активных в отношении клеточных форм микроорганизмов
Основа осуществления избирательного действия антимикробных химиотерапевтических препаратов состоит в том, что мишени для их воздействия в микробных клетках отличаются от таковых в клетках макроорганизма. Большинство химиопрепаратов вмешиваются в метаболизм микробной клетки, поэтому особенно активно влияют на микроорганизмы в фазе их активного роста и размножения.
По механизму действия различают следующие группы антимикробных химиопрепаратов: ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий, ингибиторы синтеза белка у бактерий, ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот, нарушающие синтез и функции ЦПМ (табл. 7.1).
Таблица 7.1. Классификация антимикробных химиотерапевтических препаратов по механизму действия
7.2.1. Ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий
Важнейшими группами антимикробных препаратов, избирательно действующих на синтез клеточной стенки бактерий, являются β-лактамы, гликопептиды и липопептиды.
Пептидогликан - основа клеточной стенки бактерий. Синтез предшественников пептидогликана начинается в цитоплазме. Затем они транспортируются через ЦПМ, где происходит их объединение в гликопептидные цепи (эту стадию ингибируют гликопептиды путем связывания с D-аланином). Образование полноценного пептидогликана происходит на внешней поверхности ЦПМ. Этот этап включает в себя процесс образования поперечных сшивок гетерополимерных цепей пептидогликана и совершается при участии белков-ферментов (транспептидаз), которые называют пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), так как именно они служат мишенью для пенициллина и других β-лактамных антибиотиков. Ингибирование ПСБ приводит к накоплению в бактериальной клетке предшественников пептидогликана и запуску системы аутолиза. В результате действия аутолитических ферментов и увеличения осмотического давления цитоплазмы происходит лизис бактериальной клетки.
Действие липопептидов направлено не на синтез пептидогликана, а на формирование канала в клеточной стенке при необратимом соединении гидрофобной части молекулы липопептида с клеточной мембраной грамположительных бактерий. Образование такого канала приводит к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме, в результате чего также наступает гибель бактериальной клетки.
7.2.2. Ингибиторы синтеза белка у бактерий
Мишенью для этих препаратов являются белоксинтезирующие системы прокариот, которые имеют отличия от рибосом эукариот, что обеспечивает селективность действия этих препаратов. Синтез белка - многоступенчатый процесс, где задействовано множество ферментов и структурных субъединиц. Известны несколько точекмишеней, на которые способны воздействовать препараты этой группы в процессе биосинтеза белка.
Аминогликозиды, тетрациклины и оксазолидиноны связываются с 30S-субъединицей, блокируя процесс еще до начала синтеза белка. Аминогликозиды необратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и нарушают присоединение к рибосоме тРНК, происходит образование дефектных инициальных комплексов. Тетрациклины обратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и препятствуют присоединению нового аминоацила тРНК к акцепторному сайту и перемещению тРНК с акцепторного на донорский сайт. Оксазолидиноны блокируют связывание двух субъединиц рибосом в единый 70S-комплекс, нарушают терминацию и высвобождение пептидной цепи.
Макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды и стрептограмины соединяются с 50S-субъединицей и ингибируют процесс элонгации полипептидных цепей при синтезе белка. Хлорамфеникол и линкозамиды нарушают формирование пептида, катализируемого пептидилтрансферазой, макролиды ингибируют транслокацию пептидил тРНК. Однако эффект этих препаратов бактериостатичен. Стрепторамины, хинупристин/дальфопристин ингибируют синтез белка в синергичной манере, оказывая бактерицидное действие. Хинупристин связывает 50S-субъединицу и предупреждает элонгацию полипептида. Дальфопристин присоединяется рядом, изменяет конформацию 50S-рибосомальной субъединицы, увеличивая тем самым прочность связывания с ней хинупристина.
7.2.3. Ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот
Несколько классов антимикробных препаратов способны нарушать синтез и функцию бактериальных нуклеиновых кислот, что достигается тремя способами: ингибированием синтеза предшественников пуринпиримидиновых оснований (сульфаниламиды, триметоприм), подавлением репликации и функций ДНК (хиноло- ны/фторхинолоны, нитроимидазолы, нитрофураны) и ингибированием РНК-полимеразы (рифамицины). В большинстве своем в эту группу входят синтетические препараты, из антибиотиков подобным механизмом действия обладают только рифамицины, которые присоединяются к РНК-полимеразе и блокируют синтез мРНК.
Действие фторхинолонов связано с ингибицией синтеза бактериальной ДНК путем блокирования фермента ДНК-гиразы. ДНКгираза является топоизомеразой ΙΙ, которая обеспечивает расплетание молекулы ДНК, необходимое для ее репликации.
Сульфаниламиды - структурные аналоги ПАБК - могут конкурентно связываться и ингибировать фермент, который нужен для перевода ПАБК в фолиевую кислоту - предшественник пуриновых и пиримидиновых оснований. Эти основания необходимы для синтеза нуклеиновых кислот.
7.2.4. Ингибиторы синтеза и функций ЦПМ
Число антибиотиков, специфически действующих на мембраны бактерий, невелико. Наиболее известны полимиксины (полипептиды), к которым чувствительны только грамотрицательные бактерии. Полимиксины лизируют клетки, повреждая фосфолипиды клеточных мембран. Из-за токсичности их применяют лишь для лечения местных процессов и не вводят парентерально. В настоящее время на практике не используют.
Противогрибковые препараты (антимикотики) повреждают эргостеролы ЦПМ грибов (полиеновые антибиотики) и ингибируют один из ключевых ферментов биосинтеза эргостеролов (имидазолы).
7.2.5. Побочное воздействие на микроорганизмы
Применение антимикробных химиопрепаратов не только оказывает на микробы прямое угнетающее или губительное воздействие, но и может привести к формированию атипичных форм микробов (например, к образованию L-форм бактерий) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных лекарственных средств приводит также к формированию антибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости - антибиотикорезистентности (достаточно часто).
7.3. Лекарственная устойчивость бактерий
В последние годы значительно увеличилась частота выделения микробных штаммов, устойчивых к действию антибиотиков.
Антибиотикорезистентность - это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность к антибиотикам может быть природной и приобретенной.
7.3.1. Природная устойчивость
Природная устойчивость - врожденный видовой признак микроорганизма. Она связана с отсутствием мишени для конкретного антибиотика или ее недоступностью. В этом случае использование данного антибиотика с лечебной целью нецелесообразно. Некоторые виды микробов исходно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени, например микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому нечувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне, или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата, например грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет узкие поры.
7.3.2. Приобретенная устойчивость
Приобретенная устойчивость характеризуется способностью отдельных штаммов микроорганизмов выживать при концентрациях антибиотиков, способных ингибировать основную часть микробной популяции данного вида. При дальнейшем распространении антибиотикорезистентных штаммов они могут стать преобладающими.
Начиная с 40-х годов XX века, когда антибиотики стали внедряться в медицинскую практику, бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности - это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. К химиопрепаратам могут адаптироваться не только бактерии, но и остальные микробы - от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми госпитальными штаммами, у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к разным группам антимикробных химиотерапевтических препаратов (так называемая полирезистентность).
7.3.3. Генетические основы приобретенной резистентности
Устойчивость к антимикробным препаратам определяется и поддерживается генами, обусловливающими резистентность, и
условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Эти гены могут быть локализованы как в бактериальной хромосоме, так и в плазмидах, а также могут входить в состав профагов и мобильных генетических элементов (транспозонов). Транспозоны осуществляют перенос генов, обусловливающих резистентность с хромосомы на плазмиды и обратно, а также перенос между плазмидами и бактериофагами.
Возникновение и распространение приобретенной устойчивости к антимикробным препаратам обеспечивается генотипической изменчивостью, связанной в первую очередь с мутациями. Мутации происходят в геноме микробов независимо от применения антибиотика, т.е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора, поскольку в присутствии антибиотика происходит селекция устойчивых особей, тогда как чувствительные погибают. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя резистентные штаммы. Предполагается также существование так называемой коселекции, т.е. селективного давления не только антибиотиков, но и других факторов.
Таким образом, приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в популяции бактерий в результате:
Мутаций в геноме бактериальной клетки с последующей селекцией (т.е. отбором) мутантов, особенно активно такая селекция идет в присутствии антибиотиков;
Переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). При этом некоторые плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому одни и те же гены резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга (например, одна и та же плазмида может быть у грамотрицательных бактерий, у гонококка, резистентного к пенициллину, и у гемофильной палочки, резистентной к ампициллину);
Переноса транспозонов, несущих гены резистентности. Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом далее гены резистентности могут передаваться дочерним клеткам или при передаче плазмид другим бактериямреципиентам;
Экспрессии генных кассет интегронами. Интегроны - это генетические элементы, которые содержат в себе ген интегразы, специфический сайт интеграции и рядом с ним промотор, что придает им способность интегрировать в себя мобильные генные кассеты (например, содержащие гены резистентности) и экспрессировать присутствующие в них беспромоторные гены.
7.3.4. Реализация приобретенной устойчивости
Для осуществления своего антимикробного действия препарат должен, оставаясь активным, пройти сквозь оболочки микробной клетки и потом связаться с внутриклеточными мишенями. Однако в результате приобретения микроорганизмом генов резистентности некоторые свойства бактериальной клетки изменяются таким образом, что действие препарата не может быть выполнено.
Наиболее часто устойчивость реализуется следующими способами:
Происходит изменение структуры мишеней, чувствительных к действию антибиотиков (модификация мишени). Ферментмишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко снижается или может быть включен обходной путь метаболизма, т.е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен действию данного препарата. Например, изменение структуры ПСБ (транспептидазы) приводит к возникновению резистентности к β-лактамам, изменение структуры рибосом - к аминогликозидам и макролидам, изменение структуры ДНК-гираз - к фторхинолонам, РНК-синтетаз - к рифампицину.
Возникает недоступность мишени за счет снижения проницаемости клеточных мембран или эффлюкс-механизма - системы активного энергозависимого выброса антибиотика из клеточных мембран, что наиболее часто проявляется при воздействии малых доз препарата (например, синтез специфических белков в наружной мембране клеточной стенки бактерий может обеспечить свободный выход тетрациклина из клетки во внешнюю среду).
Приобретается способность к инактивации препарата бактериальными ферментами (энзиматическая инактивация антибиотиков). Некоторые бактерии способны продуцировать особые
ферменты, обусловливающие возникновение резистентности. Такие ферменты могут разрушать активный центр антибиотика, например β-лактамазы разрушают β-лактамные антибиотики с образованием неактивных соединений. Либо ферменты могут модифицировать антибактериальные препараты путем добавления новых химических групп, что ведет к утрате активности антибиотика - аминогликозидаденилтрансферазы, хлорамфениколацетилтрансферазы и др. (таким образом инактивируются аминогликозиды, макролиды, линкозамиды). Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий, чаще встречаются в составе плазмид, транспозонов и генных кассет. Для борьбы с инактивирующим действием β-лактамаз используют вещества-ингибиторы (например, клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам).
Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы снизить селективное действие антибиотиков, способствующее повышению стабильности генома резистентных штаммов и не способствовать развитию и распространению устойчивости.
Сдерживанию распространения антибиотикорезистентности способствует выполнение ряда рекомендаций.
Следует до назначения препарата установить возбудитель инфекции и определить его чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (антибиотикограмма). С учетом результатов антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра, обладающий наибольшей активностью в отношении конкретного возбудителя, в дозе, в 2-3 раза превышающей минимальную ингибирующую концентрацию. Поскольку начинать лечение инфекции нужно как можно раньше, то пока возбудитель неизвестен, обычно назначают препараты более широкого спектра, активные в отношении всех возможных микробов, наиболее часто вызывающих данную патологию. Коррекцию лечения проводят с учетом результатов бактериологического исследования и определения индивидуальной чувствительности конкретного возбудителя (обычно через 2-3 дня). Дозы препаратов должны быть достаточными, для того чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях микробостатические или микробоцидные концентрации.
Необходимо представлять оптимальную продолжительность лечения, так как клиническое улучшение не является основанием для отмены препарата, потому что в организме могут сохраняться возбудители и может быть рецидив болезни. Следует минимально использовать антибиотики с целью профилактики инфекционных заболеваний; в процессе лечения через 10-15 дней антибиотикотерапии менять антимикробные препараты, особенно в пределах одного стационара; при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях проводить лечение одновременно 2-3 сочетающимися антибиотиками с различным молекулярным механизмом действия; применять антибиотики, комбинированные с ингибиторами β-лактамаз; уделять особое внимание рациональному применению антибиотиков в таких областях, как косметология, стоматология, ветеринария, животноводство и т.п.; не использовать в ветеринарии антибиотики, применяемые для лечения людей.
Однако в последнее время даже эти меры становятся менее эффективными в связи с разнообразием генетических механизмов формирования резистентности.
Весьма важным условием для правильного выбора антимикробного препарата при лечении конкретного пациента являются результаты специальных тестов для определения чувствительности возбудителя инфекции к антибиотикам.
7.4. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам
Для определения чувствительности бактерий к антибиотикам (антибиотикограмма) обычно применяют:
Методы диффузии в агар. На агаризованную питательную среду засевают исследуемую чистую культуру микроба, а затем вносят антибиотики. Обычно препараты вносят или в специальные лунки в агаре (количественный метод), или на поверхности посева раскладывают диски с антибиотиками (метод дисков - качественный метод). Результаты учитывают через сутки по наличию или отсутствию роста микробов вокруг лунок (дисков);
Методы определения минимальных ингибирующих (МИК) и бактерицидных (МБК) концентраций, т.е. минимальный уровень антибиотика, который позволяет in vitro предотвратить видимый рост микробов в питательной среде или полностью ее стерилизует. Это количественные методы, которые позво-
ляют рассчитать дозу препарата, так как при лечении концентрация антибиотика в крови должна быть значительно выше МИК для возбудителя инфекции. Введение адекватных доз препарата необходимо для эффективного лечения и профилактики формирования устойчивых микробов. Существуют ускоренные способы с применением автоматических анализаторов.
Молекулярно-генетические методы (ПЦР и др.) позволяют исследовать геном микробов и обнаружить в нем гены резистентности.
7.5. Осложнения антимикробной химиотерапии со стороны макроорганизма
Как всякие лекарственные средства, практически каждая группа антимикробных химиопрепаратов может оказывать побочное действие на макроорганизм и другие лекарственные средства, применяемые у конкретного пациента.
К наиболее частым осложнениям антимикробной химиотерапии относятся:
Дисбиоз (дисбактериоз). Формирование дисбиоза приводит к нарушению функций желудочно-кишечного тракта, развитию авитаминоза, присоединению вторичной инфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile и др.). Предупреждение этих осложнений состоит в назначении по возможности препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией (нистатин), витаминотерапией, применением эубиотиков (пре-, про- и синбиотиков) и т.п.;
Отрицательное воздействие на иммунную систему. Наиболее часто развиваются аллергические реакции. Гиперчувствительность может возникнуть как к самому препарату, так и к продуктам его распада, а также комплексу препарата с сывороточными белками. Аллергические реакции развиваются примерно в 10% случаев и проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Относительно редко встречается такая тяжелая форма гиперчувствительности, как анафилактический шок. Это осложнение могут вызывать β-лактамы (пенициллины), рифамицины и др. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Предупреждение осложне-
ний состоит в тщательном сборе аллергологического анамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Известно также, что антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным свойством и могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета. Токсическое действие препаратов чаще проявляется при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме. Особенно часто такие осложнения бывают, когда мишенью действия препарата являются процессы или структуры, близкие по составу или строению к аналогичным структурам клеток макроорганизма. Токсическому действию антимикробных препаратов особенно подвержены дети, беременные, пациенты с нарушением функций печени, почек. Побочное токсическое влияние может проявляться как нейротоксическое (гликопептиды и аминогликозиды оказывают ототоксическое действие вплоть до полной потери слуха за счет воздействия на слуховой нерв); нефротоксическое (полиены, полипептиды, аминогликозиды, макролиды, гликопептиды, сульфаниламиды); общетоксическое (противогрибковые препараты - полиены, имидазолы); угнетение кроветворения (тетрациклины, сульфаниламиды, лево- мицетин/хлорамфеникол, который содержит нитробензен - супрессор функции костного мозга); тератогенное (аминогликозиды, тетрациклины нарушают развитие костей, хрящей у плода и детей, формирование зубной эмали - коричневая окраска зубов, левоми- цетин/хлорамфеникол токсичен для новорожденнных, у которых ферменты печени не полностью сформированы (синдром «серого ребенка»), хинолоны - действуют на развивающуюся хрящевую и соединительную ткани).
Предупреждение осложнений состоит в отказе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроль за состоянием функций печени, почек и т.п.
Эндотоксический шок (терапевтический) возникает при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток и высвобождение больших количеств эндотоксина. Это закономерное явление, которое сопровождается временным ухудшением клинического состояния больного.
Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потенцированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать лекарственные средства разного назначения).
7.6. Противовирусные химиотерапевтические препараты
Противовирусные химиопрепараты - это этиотропные препараты, способные оказывать воздействие на отдельные звенья репродукции тех или иных вирусов, нарушая их репродукцию в инфицированных клетках. Некоторые препараты обладают вирулоцидным свойством.
В качестве противовирусных химиопрепаратов используются аналоги нуклеозидов, синтетические пептиды, аналоги пирофосфата, тиосемикабазонов, синтетические амины.
По механизму действия противовирусные химиопрепараты подразделяются на препараты, нарушающие процессы проникновения вируса в клетку и его депротеинезацию, ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот, ингибиторы вирусных ферментов.
К препаратам, ингибирующим процесс проникновения вируса в клетку и его депротеинизацию, относятся:
Синтетические амины (амантанин), который специфически ингибирует вирусы гриппа типа А, нарушая процесс «раздевания» вируса, взаимодействуя с матриксным белком;
Искусственно синтезированные пептиды, в частности пептид из 36 аминокислот (энфувиртид), ингибирующий процесс слияния мембраны клетки и ВИЧ-1, путем изменения конформации трансмембранного белка gp41 (см. раздел 17.1.11).
Препараты, ингибирующие процесс репликации вирусных нуклеиновых кислот. Ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот в большинстве случаев являются аналогами нуклеозидов. Некоторые из них (йодоксиуридин) могут действовать как антиметаболиты, встраиваясь в вирусную нуклеиновую кислоту в процессе ее репликации и таким образом обрывая дальнейшую элонгацию цепи. Другие препараты действуют как ингибиторы вирусных полимераз.
Ингибиторы вирусных полимераз активны в фосфорилированной форме. Так как ингибиторы вирусных полимераз могут так-
же ингибировать и клеточные полимеразы, предпочтение отдается тем препаратам, которые специфически ингибируют вирусные ферменты. К препаратам, избирательно действующим на вирусную полимеразу, относится аналог гуанозина ацикловир. Фосфорилирование ацикловира наиболее эффективно осуществляется не клеточной киназой, а вирусной тимидинкиназой, которая имеется у вирусов простого герпеса I и II типа, в отношении которых активен этот препарат.
Ингибитором вирусных полимераз является также аналог тимидина видарабин.
Ингибировать вирусные полимеразы также могут и ненуклеозидные производные, в частности органический аналог неорганического пирофосфата фоскарнет, который, связывая полифосфатные группы ДНК-полимеразы вируса, блокирует элонгацию молекулы ДНК. Активен в отношении вирусов гепатита В, цитомегаловирусов, ВИЧ-1.
Препараты, ингибирующие обратную транскриптазу, рассмотрены в разделе 17.1.11.
Препараты, ингибирующие процессы формирования новых вирионов
1. Производный тиосемикарбизонов (метисазон) блокирует поздние стадии вирусной репликации, вызывая образование несформировавшихся неинфекционных вирусных частиц. Активен в отношении вируса натуральной оспы.
2. Ингибиторы вирусных ферментов. К ним относятся синтетические пептиды, которые, внедряясь в активный центр фермента, подавляют его активность. К этой группе препаратов относится ингибитор вирусной нейраминидазы вирусов гриппа А и В оселтамивир. В результате действия ингибиторов нейраминидазы не происходит отпочковывания новых вирионов из клетки.
Развитие ретровиорусов, в частности ВИЧ, включает расщепление вирусной протеазой образованного в процессе трансляции вирусной иРНК полипептида на функционально-активные фрагменты. Ингибиция протеазы приводит к формированию неинфекционных вирионов. Ингибиторами протеазы ретровирусов являются препараты ритонавир, индинавир.
К вирулицидным препаратам, которые инактивируют внеклеточные вирионы, относятся: оксалин, эффективный против вирусов гриппа, герпеса; алпизарин и ряд других.
Задания для самоподготовки (самоконтроля)
A. Антибиотики могут действовать на:
1. Бактерии.
2. Вирусы.
4. Простейшие.
5. Прионы.
Б. Укажите основные группы антибиотиков, нарушающих синтез клеточной стенки:
1. Тетрациклины.
2. β-Лактамы.
3. Линкозамины.
4. Гликопептиды.
5. Полиены.
B. Укажите группы синтетических микробных препаратов:
1. Полиены.
2. Сульфаниламиды.
3. Имидазолы.
4. Хинолоны.
5. Аминогликозиды.
Г. Укажите группы антимикробных препаратов, нарушающих биосинтез белка:
1. Оксазолидиноны.
2. Тетрациклины.
3. Аминогликозиды.
4. Фторхинолоны.
5. Карбопинемы.
Д. Осложнения со стороны макроорганизма:
1. Дисбиоз.
2. Эндотоксический шок.
3. Анафилактический шок.
4. Нарушение кроветворения.
5. Токсическое действие на слуховой нерв.
Е. Во врачебной практике для лечения инфекционных процессов применяют комбинированные препараты, состоящие из комбинации амоксициллин + клавулиновая кислота и ампициллин + сумбактам. Объясните их преимущество перед отдельными антибиотиками.
Деление химиотерапевтических препаратов на те или иные группы достаточно условно. В основу этого деления положены разные принципы.
По направленности действия все химиопрепараты делятся на:
- противопротозойные – метронидазол (ТМ – флагил, трихопол), орнидазол (ТМ – тиберал), пентамидин (ТМ – пентам), пириметамин;
- противовирусные – азидотимидин, фоскарнет (ТМ – фоскавир), ганцикловир (ТМ – цитовен), амантадин, римантадин (он же ремантадин), ацикловир (ТМ – зовиракс), рибавирин (ТМ – виразол, виразид) и др.
- противогрибковые – полиены – амфотерицип В (ТМ – фунгилин), нистатин (ТМ – микостатин), леворин, натамицин (ТМ – пимофуцин), азолы – клотримазол (ТМ – канестен, кандид), бифоназол (ТМ – микоспор), миконазол (ТМ – монистат), итраконазол (ТМ – орунгал, споранокс), флуконазол (ТМ – дифлюкан), кетоконазол (ТМ – низорал, ороназол) и другие – флуцитозин (ТМ – анкобон), тербинафин (ТМ – ламизил), гризеофульвин (не влияет на грибы рода кандида) и др.;
- антибактериальные .
Среди антибактериальных препаратов в клинической практике всегда отдельно выделяются противотуберкулезные (антимикобактериальные) и противосифилитические средства, что связано с особенностями возбудителей этих заболеваний.
По способности накапливаться в тех или иных тканях, т. е. по фармакокинетике, клиницисты и фармакологи среди химиотерапевтических веществ выделяют цитостатики (накапливаются в опухолевых клетках и подавляют их рост), уросептики (накапливаются в моче и подавляют развитие возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей) и др.
По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов.
1. Производные мышьяка, сурьмы и висмута. Это группа химиотерапевтических веществ – производных соответствующих соединений. В настоящее время они практически не используются, хотя эта группа, по-прежнему, вполне может успешно применяться для местной терапии многих заболеваний.
Сульфаниламиды . К этой группе относятся многочисленные производные сульфаниловой кислоты.
а. Это первая группа антибактериальных химиопрепаратов. Они были открыты и используются с 30-х годов, но и к настоящему времени многие из них достаточно эффективны.
b. Это сульфаметоксазол (ТМ – гантанол), сульфаметизол (ТМ – руфол), сульфацетамид (более известен как альбуцид или сульфацил натрия), сульфодиметоксин – препарат пролонгированного действия и др.
c. Механизм их действия состоит в том, что они являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты, а через него – синтез ДНК, т. е. являются микробными антиметаболитами.
2. Диаминопиримидины . Препараты этой группы также являются антиметаболитами, но поскольку они подменяют пиримидиновые основания, то и спектр их действия шире, чем у сульфаниламидов.
а. К ним относятся триметоприм, пириметамин (антипротозойный
препарат), тетроксоприм.
3. Нитрофурановые препараты
. Это производные пятичленного
гетероциклического соединения – фурана.
a. К ним относятся – фурацилин, фурагин, фуразолидон,
нитрофурантоин (ТМ – фурадонин), нитрофуразон, солафур и др.
b. Механизм их действия состоит в одновременной блокаде
нескольких ферментных систем микробной клетки.
4. Хинолоны . Это группа химиотерапевтических веществ, полученных на основе собственно хинолонов (препараты группы налидиксовой кислоты) – налидиксовая кислота (ТМ – нефам, невиграмон), циноксацин (ТМ – цинобак) и производных хинолонов – 4-аминохинолон (оксолиниевая кислота), 8-аминохинолон (нитроксолин – ТМ – 5-НОК) и фторхинолоны: офлоксацин (ТМ – заноцин, таривид), норфлоксацин (ТМ – норбактин), ципрофлоксацин (ТМ – цифран, ципробай, ципролет, цифлозин, ципоксин), ломефлоксацин (ТМ – максаквин).
а. Механизм действия хинолонов состоит в нарушении различных этапов (репликации, дупликации, транскрипции, репарации) синтеза ДНК микробной клетки.
b. Несмотря на казалось бы универсальный механизм действия на микробную клетку, фторхинолоны не оказывают влияния на анаэробные бактерии, а налидиксовая кислота активна только в отношении грамотрицательных микроорганизмов (исключая род псевдомонад), что отражено в коммерческом названии одного из препаратов – неграм (ТМ).
5. Азолы . Это группа различных производных имидазола – клотримазол (ТМ – канестен, кандид), миконазол (ТМ – монистат), кетоконазол (ТМ – низорал, ороназол), эконазол (ТМ – экостатин) и других азолов, к которым относятся: бифомазол (ТМ – микоспор), итраконазол (ТМ – орунгал, споранокс), флуконазол (ТM – дифлюкан).
а. Все препараты этой группы обладают противогрибковой активностью.
6. Антибиотики – это группа соединений природного происхождения или их полусинтетических и синтетических аналогов, обладающих антимикробным или противоопухолевым действием.
К настоящему времени известно несколько сот подобных веществ, но лишь немногие из них нашли применение в медицине.
В основу классификации антибиотиков также положено несколько разных принципов.
По способу получения их делят на природные, синтетические и полусинтетические.
Продуцентами большинства антибиотиков являются актиномицеты, плесневые трибы, но их можно получить и из бактерий (полимиксины), высших растений (фитонциды) и даже тканей животных и рыб (эритрин, эктерицид).
По направленности действия – на антибактериальные, противогрибковые, противоопухолевые.
По спектру действия (числу видов микроорганизмов, на которые действуют антибиотики) они делятся на широкоспекторные (цефалоспорины 3-го поколения, макролиды) и препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин, клиндамицин).
По химическому строению антибиотики делятся на:
1. β(бета)-лактамные антибиотики. Основу их молекулы составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы.
a. Пенициллины – это группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллановую кислоту, состоящую из двух колец – тиазолидинового и β(бета)-лактамного.
b. Цефалоспорины – это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо, т. е. по структуре они близки к пенициллинам.
c. Монобактамы – азтреонам (ТМ – азактам, примбактам, небактам, динабиотик).
d. Карбапенемы – меропенем ("ГМ – меронем) и имипинем, причем имипинем применяют только в комбинации со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином – имипипем/циластатин (ТМ – тиенам, зиенам).
2. Аминогликозиды . Они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы.
К ним относятся: стрептомицин, гентамицин (ТМ – гарамицин, цидомицин, рефобацин), канамицин, неомицин, мономицин, сисомицин, тобрамицин (ТМ – небцин, тобра, обрацин) и полусинтетические аминогликозиды – спектиномицин, амикацин (ТМ – биклин, амикин), нетилмицин (ТМ – нетиллин, нетромицин).
3. Тетрациклины . Основу молекулы составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин.
4. Макролиды – препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками.
К этим препаратам относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (ТМ – рулид, рокситем), анитромицин (ТМ – сумамед, сунамед), кларитромицин (ТМ – клацид), диритромицип, джосамицин, спирамицин.
5. Линкозамиды (в некоторых источниках – линкозамины).
Это линкомицин и клиндамицин (ТМ – далацин Ц).
Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы-производители химиопрепаратов, например, далацина С, относят линкозамиды к группе макролидов.
6. Гликопептиды . Препараты этой группы в своей молекуле содержат замененные пептидные соединения (пинкомицин (ТМ – ванкацин, диатрацин), тейкопланин (ТМ – таргоцид), даптомипин).
7. Полипептиды . Препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений. (грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин).
8. Полиены – препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей (амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин).
9. Антрациклиновые антибиотики .
К ним относятся противоопухолевые антибиотики – доксорубицин, карминомицин, рубомиции, акларубинин.
Есть еще несколько достаточно широко используемых в настоящее время в практике антибиотиков, не относящихся ни к одной из перечисленных групп
– фосфомицин (ТМ – фосфоцин), фузидиевая кислота (ТМ – фузидин),
рифампин (ТМ – рифампицин, римактан).
Лекарственные средства, избирательно подавляющие в организме человека развитие и размножение возбудителей инфекционных болезней и инвазий или угнетающие пролиферацию опухолевых клеток либо необратимо повреждающие эти клетки.
В качествеиспользуют вещества природного происхождения: антибиотики и некоторые алкалоиды, например хинин и эметин, а также синтетические вещества из разных классов химических соединений: сульфаниламиды (см. Сульфаниламидные препараты ), производные нитрофурана (см. Нитрофураны ), 8-оксихинолина (см. Оксихинолина производные ), нитроимидазола, аминохинолина и др.
В связи с принципиальными различиями между инфекционным и опухолевым процессами химиотерапевтические средства , применяемые для специфического лечения злокачественных опухолей и лейкозов, выделяют в особую группу противоопухолевых средств .
Механизм действия различных химиотерапевтических средств неодинаков. X. с. могут воздействовать на разные элементы клетки микроорганизма: клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, рибосомальный аппарат, обеспечивающий внутриклеточный синтез белка, нуклеиновые кислоты и некоторые ферменты, катализирующие образование веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток. Так, некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, циклосерин) и синтетические противогрибковые препараты (миконазол, кетоконазол и др.) нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Молекулярную организацию и функции цитоплазматических мембран нарушают полимиксины, некоторые противогрибковые антибиотики полиеновой структуры: амфотерицин В, нистатин, леворин и др. Синтез белка на уровне рибосом угнетают антибиотики группы аминогликозидов, левомицетин, тетрациклины. Синтез и функции нуклеиновых кислот в микроорганизмах нарушают рифамицины, гризеофульвин, этамбутол, хингамин. Способны влиять на обмен ДНК некоторые противовирусные средства, например идоксуридин и видарабин. Ряд Х. с. действует по принципу антиметаболитов. Так, сульфаниламидные препараты являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты и замещают ее в процессах синтеза фолиевой кислоты, участвующей в синтезе пуринов и пиримидинов. Механизм действия хлоридина и триметоприма связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы, которая катализирует превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Используемые в качестве химиотерапевтических средств препараты висмута, например бийохинол, бисмоверол, соединения сурьмы, например солюсурьмин и др., блокируют сульфгидрильные группы различных ферментов микроорганизмов.
При создании новых химиотерапевтических средств исходят из следующих требований к ним: высокая избирательность антимикробного эффекта в нетоксичных для человека дозах (высокий химиотерапевтический индекс); медленное развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов ; сохранение высокой активности в разных средах организма: оптимальные фармакокинетические свойства (всасывание, распределение, выделение), обеспечивающие накопление химиотерапевтических средств в очагах локализации возбудителей в количествах, достаточных для подавления жизнедеятельности микроорганизмов, и др. Получение химиотерапевтических средств , полностью соответствующих всем перечисленным требованиям, является чрезвычайно сложной и редко выполнимой задачей. В связи с этим большинство существующих химиотерапевтических средств имеет те или иные недостатки, которые необходимо учитывать в процессе применения препаратов.
В медицинской практике Х. с. широко используют для этиотропной терапии больных инфекционными болезнями (см. Химиотерапия ), а также для профилактики инфекций (см. Химиопрофилактика ) и санации лиц, являющихся носителями некоторых возбудителей (химиосанация).
В процессе применения химиотерапевтические средства могут оказывать побочное действие. Все вызываемыепобочные эффекты можно разделить на три группы: 1) аллергические реакции; 2) реакции, обусловленные прямым токсическим действием химиотерапевтических средств ; 3) реакции, связанные со специфическим (антимикробным) действием Х. с.
Подобно большинству других лекарственных препаратов, X. с. являются чужеродными для организма человека химическими соединениями и поэтому могут выступать в роли антигенов. По своему характеру вызываемые химиотерапевтические средства аллергические реакции не отличаются от аналогичных реакций, вызываемых любыми другими препаратами. Симптомы этих реакций характеризуются полиморфизмом от зуда, крапивницы и других медикаментозных дерматитов до наиболее тяжелых анафилактических реакций типа ангионевротического отека и анафилактического шока. Подобные осложнения развиваются у лиц, сенсибилизированных к тому или иному препарату. В связи с этим в целях их предупреждения перед назначением химиотерапевтических средств целесообразно установить, не было ли в анамнезе каких-либо аллергических реакций на назначаемый препарат или близкие к нему по структуре препараты, т.к. к веществам сходного химического строения обычно развивается перекрестная аллергия. Например ко всем препаратам группы пенициллина, сульфаниламидам и т.д.
Помимо специфической (антимикробной) активности, X. с. обладают определенной органотропностью, что является причиной развития побочных эффектов, связанных с их прямым токсическим действием. Такого рода эффекты типичны для отдельных препаратов (например, ототоксичность аминогликозидов, нефротоксичность полимиксинов и т.д.). Степень их выраженности и частота появления во многом зависят от дозы, пути введения и длительности применения препаратов.
К числу побочных эффектов данной группы относятся местные реакции, возникающие вследствие прямого раздражающего действия препаратов в области их введения, например асептические абсцессы и некрозы при внутримышечном введении, флебиты - при внутривенном введении, диспептические расстройства - при приеме препаратов внутрь. К этой же группе осложнений относят токсические поражения отдельных органов или систем, например нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические реакции и др.
Нейротоксические реакции могут проявляться психическими расстройствами (акрихин, изониазид, циклосерин), поражениями VIII пары черепных нервов (аминогликозиды, хинин), зрительного нерва (хинин, эметин, этамбутол), полиневритами (изониазид, циклосерин, полимиксин, эметин) и т.д. Нефротоксическое действие типично для аминогликозидов, полимиксинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, гризеофульвина и некоторых других препаратов. Гепатотоксическими свойствами обладают изониазид, сульфаниламиды, рифамицины, тетрациклины, амфотерицин В, эритромицин. Отрицательное влияние на кроветворение могут оказывать сульфаниламиды, левомицетин, амфотерицин В, хлоридин. У лиц с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах некоторые химиотерапевтические средства (например, хинин, примахин, сульфаниламиды) могут вызывать гемолитическую анемию.
К побочным эффектам, связанным с антимикробным действием химиотерапевтические средства , относятся дисбактериозы, реакции бактериолиза, нарушения витаминного баланса и процессов иммуногенеза. Осложнения данной группы встречаются только при применении химиотерапевтических средств и не развиваются под влиянием прочих лекарственных средств, не обладающих антимикробным действием.
Дисбактериоз развивается вследствие нарушения под влиянием химиотерапевтических средств нормального биологического равновесия микрофлоры в организме. например, при подавлении антибиотиками широкого спектра действия сапрофитной бактериальной флоры создаются условия для избыточного развития дрожжеподобных грибков и возникновения кандидамикозов. Такого рода осложнения не развиваются при применении химиотерапевтических средств с ограниченным спектром антимикробного действия (например, синтетических противотуберкулезных препаратов - изониазида и др., противомалярийных средств, гризеофульвина и ряда других препаратов).
Реакция бактериолиза, или эндотоксическая реакция (реакция Яриша - Герксгеймера), возникает в результате быстрой гибели возбудителей и выделения из них большого количества эндотоксинов. Она проявляется ознобом, лихорадкой, обильным потоотделением и некоторыми другими симптомами, напоминающими проявления эндотоксического шока. Это осложнение может встречаться при ряде инфекций (брюшном тифе, сифилисе, бруцеллезе и др.) в начале лечения активными химиотерапевтическими средствами в высоких дозах.
Причиной витаминной недостаточности при применении Х. с. чаще всего является подавление ими жизнедеятельности кишечной микрофлоры, синтезирующей ряд витаминов - рибофлавин, пиридоксин и др. Однако некоторые химиотерапевтические средства могут вызывать гиповитаминозы и за счет иных механизмов. Так, изониазид нарушает образование пиридоксальфосфата и тем самым способствует развитию признаков недостаточности пиридоксина.
При энергичной химиотерапии высокоактивными химиотерапевтическими средствами возможно столь быстрое подавление возбудителя, что при этом не успевает развиться достаточная напряженность клеточного или гуморального иммунитета. Это является одной из причин возникновения рецидивов при некоторых инфекциях - бруцеллезе, брюшном тифе и др. Кроме того, некоторые химиотерапевтические средства , например левомицетин, хингамин и др., могут оказывать прямое иммунодепрессивное действие.
Библиогр.: Кассирский И. А Очерки рациональной химиотерапии, М., 1951; Клиническая фармакология, под ред. В.В. Закусова. М., 1978; Навашин С.М. и Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия, М., 1982.
Выделяют противобактериальные, противогрибковые, противовирусные и противопротозойные средства. К химиотерапевтическим средствам относят также противогельминтные (противоглистные) средства.
Требования, предъявляемые к химиотерапевтическим средствам:
Низкая токсичность для больного;
Хорошее проникновение в очаг инфекции;
Большая продолжительность действие;
Не должны вызывать токсико – аллергических реакций;
Не должны вызывать явлений суперинфекции или дисбактериоза;
Большая широта химиотерапевтического действия – это интервал между бактериоцидной или бактериостатической
концентрацией и той, которая вызывает токсические эффекты у человека.
Основные принципы химиотерапии.
Химиотерапевтические средства назначаются только тогда, когда нельзя без них обойтись;
При выборе химиотерапевтического средства необходимо исходить из чувствительности к нему возбудителя заболевания;
Лекарственную форму, дозу и кратность назначения препарата подбирают с целью максимально быстрого достижения
терапевтической концентрации препарата в крови и очаге септического воспаления;
Продолжительность лечения должна быть должна быть до очевидного выздоровления плюс три дня, но не более 10 - 14
Контроль за лечением следует проводить, в т.ч. с помощью лабораторных (микробиологических) методов исследования;
Необходимо учитывать возможность нежелательного действия химиотерапевтических средств на организм человека, в том
числе на плод у беременных, а также на новорожденных и при кормлении детей грудью;
Осуществлять рациональное комбинирование химиотерапевтических средств;
При проведении химиотерапии у детей следует учитывать их анатомо-физиологические особенности;
Своевременно принимать меры по устранению или ослаблению побочных реакций химиотерапевтических средств;
Профилактическая химиотерапия должна проводиться кратковременно (не более 2-3 суток).
Комбинированная химиотерапия проводится с целью:
1. отсрочить развитие резистентности микроорганизмов к препарату, особенно при хронических инфекциях (например, при туберкулезе);
2. для уменьшения тяжести и частоты развития побочных реакций;
3. для расширения спектра химиотерапевтической активности:
При смешанных инфекциях;
При необходимости начала лечения до установления точного лабораторного диагноза.
Комбинировать химиотерапевтические препараты необходимо следующим образом:
1. Бактерицидные + бактерицидные.
2. Бактериостатические + бактериостатические
Антибиотики, классификация по механизму и спектру действия.
Это вещества преимущественно микробного происхождения, полусинтетические или синтетические аналоги, которые
избирательно подавляют чувствительных к ним микроорганизмов.
Классификация антибиотиков.
По химическому строению.
1. β – лактамные антибиотики:
Пенициллины;
Цефалоспорины;
Монобактамы;
Карбапенемы.
аминогликозиды;
тетрациклины;
макролиды;
полимиксины;
рифампицины;
линкосамиды;
гликопептиды;
хлорамфониколы.
По механизму действия.
1. Специфические ингибиторы биосинтеза клеточной стенки микроорганизмов:
Пенициллины;
Цефалоспорины;
Карбапенемы;
Гликопептиды;
Монобактамы.
2. Антибиотики, нарушающие структуру и функции клеточных мембран микроорганизмов:
Полимиксины;
Полиены.
3. Антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом микроорганизмов:
Макролиды;
Аминогликозиды;
Тетрациклины;
Хлорамфениколы;
Линкосамиды.
4. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК – полимеразы:
Рифампицины.
По типу действия на микроорганизм.
1. Бактерицидные антибиотики:
Пенициллины;
Цефалоспорины;
Аминогликозиды;
Рифампицины;
Гликопептиды;
Полимиксины;
Полиены;
Карбапенемы;
Монобактамы.
2. Бактериостатические антибиотики:
Тетрациклины;
Макролиды;
Левомицетины;
Линкосамиды;
Хлорамфениколы.
Лактамные антибиотики, классификация. Пенициллины, классификация, механизм действия. Природные пенициллины, фармакокинетика, спектр действия, показания к применению, нежелательные эффекты.
Молекулы этих антибиотиков (бета-лактаминов) содержат бета-лактамное кольцо - лактонный цикл, включающий азот. Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазу и, таким образом, нарушают синтез пептидогликана. Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:
1) пенициллины,
2) цефалоспорины,
3) карбапенемы,
4) монобактамы.
Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины)
Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)
а) Непродолжительного действия Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина калиевая соль
б) Продолжительного действия Бензилпенициллина новокаиновая соль
Бициллин-1 Бициллин-5 Для энтерального введения (кислотоустойчивы)
Феноксиметилпенициллин Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образующихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распространение получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей. В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких питательных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются определенные штаммы Penicillium.
Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой входят β-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы [см. структуру в разделе б)]. По своей природе это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина). Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть определена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лунки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активность 0,6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли). Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии (рис. 29.3). К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы. Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального применения, так как они разрушаются в кислой среде желудка. Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3-4 ч). Последним объясняется необходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их применение. В связи с этим возникла идея создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина. Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпенициллин выделяется из организма главным образом почками путем секреции эпителием почечных канальцев. Были синтезированы соединения (например, пробенецид), которые угнетают процесс секреции и тем самым задерживают бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. В качестве длительно действующих препаратов большее значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины). Их вводят внутримышечно, и они медленно всасываются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позволяет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время (табл. 29.3). Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях препараты бензилпенициллина не проникают.
Лактамные антибиотики, классификация. Пенициллины, классификация, механизм действия. Полусинтетические и комбинированные пенициллины, фармакокинетика, спектр действия, показания к применению, нежелательные эффекты.
Молекулы этих антибиотиков (бета-лактаминов) содержат бета-лактамное кольцо - лактонный цикл, включающий азот.
Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазу и, таким образом, нарушают синтез пептидогликана. Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:
1) пенициллины,
2) цефалоспорины,
3) карбапенемы,
4) монобактамы.
Полусинтетические пенициллины
Значительные возможности усовершенствования пенициллинов открылись с выделением их структурной основы - 6-аминопенициллановой кислоты.
Получают 6-аминопенициллановую кислоту путем ферментативного расщепления (имидазами) бензилпенициллина, а также путем его химического деацилирования.
1. Определение химиотерапевтических средств.
2. Отличие химиотерапевтических препаратов от антисептиков и дезинфицирующих средств.
3. Сущность понятий: эмпирическая (вероятностная) и комбинированная противомикробная терапия, противомикробная химиопрофилактика.
Эмпирическая (вероятностная) терапия – применение противомикробных препаратов до получения сведений о возбудителе и его чувствительности к тем или иным препаратам.
Комбинированная противомикробная терапия – использование двух и более химиотерапевтических средств с целью потенцирования или расширения антимикробных эффектов.
Противомикробная химиопрофилактика – использование химиотерапевтических средств с целью уменьшения риска возникновения инфекционных заболеваний и осложнений.
4. Сущность понятий: антибиотик, пробиотик (эубиотик).
Антибиотики (микробиотики) – химиотерапевтические вещества микробного, полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях вызывают торможение размножения или гибель чувствительных к ним микробов и опухолевых клеток во внутренней среде (эндосоматически) животного организма.
Пробиотики (эубиотики, антонимы антибиотиков, "промоторы жизни") – это бактерийные препараты из живых микробных культур, предназначенные для коррекции микрофлоры хозяина, устранения дисбактериоза, лечения (долечивания) ряда острых кишечных инфекций.
Пробиотики способны повышать противоинфекционную устойчивость организма, оказывать в ряде случаев противоаллергенное действие, регулировать и стимулировать пищеварение.
Примеры пробиотиков : Лактобактерин, бифидум-бактерин, колибактерин, бификол, ацилакт .
5. Сущность понятий: бактерицидное и бактериостатическое действие.
Бактериостатическое действие – способность ЛС временно тормозить рост микроорганизмов (такое действие характерно для тетрациклинов, хлорамфеникола, эритромицина, линкозамидов и др.)
Бактерицидное действие – способность ЛС вызывать гибель микроорганизмов (этот вид действия характерен для b-лактамных антибиотиков, аминогликозидов, полимиксинов, макролидов II и III поколения, фторхинолонов и др.).
Следует заметить, что подразделение лекарственных средств на бактерицидные и бактериостатические условно, поскольку, практически любое бактерицидное средство в малых дозах является бактериостатическим, а ряд бактериостатических средств в больших дозах оказывают бактерицидное действие.
6. Сущность понятий: средства выбора (препараты первого ряда, основные средства) и резервные средства (препараты второго ряда, альтернативные средства).
Средства выбора (препараты первого ряда, основные средства) – это лекарственные средства, которые наиболее показаны для лечения данной патологии и позволяют с минимальными затратами и минимумом нежелательных последствий провести курс терапии
Резервные средства (препараты второго ряда, альтернативные средства) – это препараты, которые могут быть использованы для лечения данной патологии, но их обычно не используют вследствие нежелательного действия и/или дороговизны; применение средств этой группы должно проводиться только как крайняя мера (ultima ratio) при неэффективности препаратов первого ряда.
7. Сущность понятий минимальная ингибирующая (подавляющая) концентрация и минимальная бактерицидная концентрация.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) – минимальная концентрация химиотерапевтического или антисептического вещества, вызывающая Полное подавление заметного невооруженным глазом Роста данного микроорганизма на средах в стандартных условиях опыта.
Измеряется в мкг/мл или в ед. действия. Устанавливается посевом испытуемой культуры на плотные или жидкие среды, содержащие различные концентрации препарата.
Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) – минимальная концентрация химиотерапевтического или антисептического средства, вызывающая Полную гибель бактерии в стандартных условиях опыта.
Измеряется в мкг/мл или ед. действия. Устанавливается посевом испытуемой культуры на плотные или жидкие питательные среды, содержащие различные концентрации препарата. Для отличия от МИК из стерильных зон или прозрачных пробирок делают высев на среды без препарата (появление роста указывает на статическое действие, отсутствие его – на цидное).
МБК и МИК используют в химиотерапии и антисептике для выбора эффективных для данного больного препаратов и доз.
8.Сущность понятий чувствительность и резистентность возбудителя, постантибиотический эффект.
Чувствительность возбудителя – отсутствие у него механизмов резистентности к ХС; при этом размножение возбудителя подавляется средней терапевтической дозой, превышающей минимальную ингибирующую концентрацию в 2-4 раза.
Резистентность возбудителя – наличие механизмов резистентности к ХС; рост возбудителя не подавляется концентрацией препарата, оказывающей токсический эффект in vivo.
Постантибиотический эффект – персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом.
9. Детерминанты избирательной токсичности химиотерапевтических средств.
1) ХС накапливаются в микробных клетках в концентрациях во много раз больших, чем в клетках млекопитающих
2) ХС действуют на структуры, которые имеются только в микробной клетке (клеточная стенка, ДНК-гираза II типа) и отсутствуют в клетке млекопитающих
3) ХС действуют на биохимические процессы, протекающие исключительно в микробных клетках и отсутствующие в клетках млекопитающих.
10. Сущность различия фармакодинамических и химиотерапевтических свойств.
1. Фармакодинамическая терапия оперирует на уровне архитектуры функциональных систем, ее эффекты, как правило, обратимы. Для химиотерапии же наиболее ценны агенты с максимально необратимым действией.
2. Фармакодинамические средства вызывают градуальный ответ системы организма, для химиотерапевтических средств наиболее желательные эффекты «все или ничего».
3. Химиотерапия имеет этиотропную стратегию, направленную на уничтожение возбудителя или на трансформированные клетки организма, а фармакодинамическая терапия может быть как этиотропной, так и патогенетической.
11. Основные принципы рациональной химиотерапии.
1. Возбудитель должен быть чувствителен к АБ
Правило «наилучшего предложения» – референтные таблицы с учетом региональных популяционных особенностей антибактериальной чувствительности.
2. АБ должен созадвать терапевтическую концентрацию в очаге.
3. Преимущественно адекватный режим дозирования в зависимости от:
ü возбудителя
ü динамики клинического течения инфекции
ü локализации инфекции
ü длительности и характера течения инфекции (острая, хроническая или бактерионосительство)
4. Оптимальная продолжительность противомикробной химиотерапии (пример: стрептококковый фарингит излечим за 10 сут, острый неосложеннный гонококковый уретрит за 1-3 дня, острый несоложненный цистит за 3 дня).
Для предупреждения побочных реакций, развития суперинфекции или резистентности продолжительность лечения должна соответствовать периоду эрадикации возбудителя.
5. Учет факторов пациента:
ü аллергоанамнез, иммунокомпетентность
ü функция печени и почек
ü переносимость АБ при пероральном приеме; комплаентность
ü тяжесть состояния
ü возраст, пол, наличие беременности или вскармливания ребенка, прием пероральных контрацептивов
ü побочные эффекты
6. Комбинированная антибиотикотерапия.
12. Показания для комбинированной антибиотикотерапии.
ü лечение тяжелых больных с подозрением на инфекцию неизвестного происхождения
ü предупреждение развития резистентных штаммов в некоторых клинических ситуациях
ü расширение спектра противомикробной активности (терапия микст-инфекций)
ü усиление противомикробного эффекты при тяжелых состояниях
ü снижение токсичности отдельных АБ
13. Принципы комбинированной антибиотикотерапии.
1. Нельзя комбинировать бактерицидные и бактериостатические АБ.
2. Нельзя совместно использовать АБ со сходными побочными эффектами.
4. Комбинированная антибиотикотерапия должна быть удобна для пациента и по возможности экономически выгодна
14. Принципы классификации антибиотиков.
А) по характеру антибактериального действия:
1. бактерицидные – вызывают гибель бактерий (пенициллины, цефалоспорины и т. д.)
2. бактериостатические – препятствуют росту и размножению бактерий (тетрациклины, амфениколы и т. д.)
Б) по спектру противобактериального действия:
1. средства, действующие преимущественно на Гр+ микроорганизмы (МБ)
2. средства, действующие преимущественно на Гр – МБ
3. АБ широкого спектра действия
В) по механизмам антибактериального действия:
1. АБ, нарушающие у МБ структуру клеточной стенки
2. АБ, нарушающие у МБ проницаемость цитоплазматической мембраны
2. АБ, нарушающие у МБ синтез белка
3. АБ, нарушающие синтез РНК
Г) по химической структуре
Д) по длительности действия
15. Основные механизмы действия антибиотиков.
1. Угнетение синтеза клеточной стенки:
ü Нарушение синтеза пентапептида-мономера
ü Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров
ü Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной реакции)
2. Нарушение функции клеточной мембраны:
ü Повышение проницаемости мембраны
ü Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки
3. Нарушение процессов синтеза белка:
ü Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы
ü Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы
4. Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:
ü Нарушение структуры ДНК
ü Нарушение синтеза РНК
16. Назовите побочные эффекты антибиотиков, обусловленные их аллергенным действием.
А) аллергические реакции:
ü лихорадка
ü ангионевротический отек
ü сывороточная болезнь
ü полиартрит
ü системная красная волчанка
ü анафилактический шок
Б) кожные реакции:
ü кореподобная сыпь, геморрагическая сыпь (пурпура)
ü крапивница
ü узловатая и мультиформная эритема
ü эксфолиативный или контактный дерматит
В) ротовая полость:
ü сухость, жжение, болезненность
ü зуд ротовой полости и языка
ü стоматит, острый глоссит, хейлоз, черный или коричневый налет на языке
Г) ЖКТ : тошнота, рвота, диарея
17. Назовите побочные эффекты и осложнения антибиотикотерапии, связанные с фармакодинамическим действием.
А) нервная система:
ü поражение VIII пары черепно-мозговых нервов
ü парестезия
ü нарушение сна или эмоционального статуса
ü периферический неврит
ü психозы или судороги
ü угнетение дыхания
Б) кровь:
ü эозинофилия (сенсибилизация к любому АБ)
ü апластическая или гемолитическая анемия
ü тромбоцитопения
ü лейкопения
ü гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокалиемический алкалоз
В) выделительная система:
ü гематурия, кристаллурия, нарушение оттока мочи
ü острый тубулярный некроз, нефротоксичность
Г) ЖКТ: желтуха, гепатит, стеаторея
18. Назовите побочные эффекты и осложнения антибиотикотерапии, связанные с химиотерапевтическим действием.
А) Дисбактериоз – развивается при применении АБ широкого спектра действия, сопровождается подавлением, изменением спектра микрофлоры кишечника, колонизацией кишечника патогенной микрофлорой.
Проявления: псевдомембранозный колит, энтероколиты, кандидоз (оральный, фарингеальный, ректальный, перианальный)
Б) Иммунодепрессия
В) Реакции обострения (реакция Яриша-Герсгеймера) : бактериолиз, эндотоксиновый шок.
19. Механизмы развития резистентности микроорганизмов к антибиотикам.
Приобретенная резистентность формируется при модификации детерминант природной чувствительности:
А) Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма к АБ (либо с прекращением поступления АБ в клетку МБ, либо с усилением процессов выведения АБ из клетки; характерен для тетрациклинов, аминогликозидов)
Б) Маскировка или модификация мишени действия АБ:
ü хромосомная резистентность к бета-лактамам в результате модификации пенициллинсвязывающего белка
ü резистенстность к аминогликозидам в результате утраты или повреждения L-белков 30S-субъединицы бактериальной рибосомы и др.
В) Индукция экспрессии или появление новых форм ферментов биотрансформации АБ (бета-лактамазы для пенициллинов; аминогликозидтрансферазы, ацетилтрансферазы, фосфортрансферазы, нуклеотидилтрансферазы для аминогликозидов)
Г) Переход на коллатеральные метаболические пути (замена ПАБК фолиевой кислотой при применении сульфаниламидов)
20. Пути преодоления резистентности микроорганизмов к антибиотикам.
1) применение ЛС, ингибирующих ферменты микроорганизмов, разрушающих АБ (например, ингибиторов b-лактамаз)
3) своевременное выявление чувствительности микроорганизмов к антибиотикам в определенных регионах и замена одних АБ на другие с целью предупреждения развития привыкания МБ к АБ
4) подбор оптимальных доз и длительности применения АБ
21. Причины неэффективности противомикробной терапии.
А) на уровне выбора препарата для противомикробной терапии:
ü неправильный выбор, неадекватные дозы или путь введения
ü плохое всасывание ЛС, увеличенная скорость выведения или инактивации
ü плохое проникновение ЛС в очаг инфекции (ЦНС, костная ткань, клапаны сердца, предстательная железа, глазное яблоко)
ü недостаточная продолжительность курса терапии
ü позднее начало противомикробной терапии
ü ошибка в определении чувствительности возбудителя
Б) на уровне организма больного:
ü низкая резистентность (гранулоцитопения, лейкопения, СПИД)
ü наличие недренированного гнойного очага (абсцесса)
ü наличие инфицированного инородного тела, секвестра
ü инактивирующее действие биологических сред (pH мочи)
В) на уровне возбудителя:
ü развитие лекарственной устойчивости к АБ
ü присоединение суперинфекции
ü наличие исходной микст-инфекции
22. Назовите группы антибиотиков, ингибирующих синтез клеточной стенки.
1. b-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и цефамицины, монобактамы, карбапенемы)
2. Гликопептиды
3. Циклосерин
23. Назовите группы антибиотиков, нарушающих проницаемость цитоплазматической мембраны.
1. Полипептиды.
2. Полиены.
24. Назовите группы антибиотиков, ингибирующих синтез РНК.
1. Ансамицины.
2. Гризеофульвин
25. Назовите группы антибиотиков, ингибирующих синтез белков.
1. Аминогликозиды (аминоциклитолы)
2. Тетрациклины
3. Макролиды и азалиды
4. Амфениколы
5. Линкозамиды
6. Антибиотики стероидной структуры (Фузидиевая кислота )
26. Назовите группы антибиотиков с бактерицидным действием на покоящиеся микробные клетки.
Аминогликозиды, фторхинолоны, полимиксины.
27. Назовите группы антибиотиков с бактерицидным действием на делящиеся микробные клетки.
B-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и цефамицины, монобактамы, карбапенемы), ансамицины (рифампицин).
28. Назовите группы бактериостатических антибиотиков.
Аминогликозиды (аминоциклитолы), тетрациклины, макролиды и азалиды, амфениколы, линкозамиды, антибиотики стероидной структуры (Фузидиевая кислота )
29. Назовите группы β-лактамных антибиотиков.
1) пенициллины
2) цефалоспорины и цефамицины
3) монобактамы
4) карбапенемы
30. Классификация пенициллинов (укажите высокоактивные препараты).
1) Биосинтетические пенициллины:
А) для парентерального введения: Бензилпенициллин (Na и К соли), бензилпенициллин прокаин, бензатина бензилпенициллин (бициллин –1.)
Б) для приёма внутрь: Феноксиметилпенициллин (пенициллин V ).
2) Изоксазолпенициллины (антистафилококковые пенициллины, устойчивые к β – лактамазам): Оксациллин, флуклоксациллин, клоксациллин.
3) Аминопенициллины (широкого спектра действия): Амоксициллин, ампициллин.
4) Карбоксипенициллины (антипсевдомонадные): Карбенициллин, тикарциллин.
5) Уреидопенициллины (антипсевдомонадные): Пиперациллин, азлоциллин.
6) Комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами β – лактамаз: Амоксиклав (а Моксициллин + калия клавуланат), уназин (ампициллин+сульбактам), тазоцин (пиперациллин + тазобактам).
31. Классификация цефалоспоринов (укажите высокоактивные препараты).
|
Цефалоспорины |
Для парентерального введения |
Для перорального введения |
|
I поколения (узкого спектра действия, высоко активные в отношении Гр+ бактерий и кокков (кроме энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков), значительно менее активны в отношении Гр – флоры (кишечная палочка, клебсиелла пневмон., индол-негативный протей) |
Цефазолин Цефрадин |
Цефалексин Цефрадин |
|
II поколения (широкого спектра действия, более активные в отношении Гр- микрофлоры (гемофильная палочка, нейссерии, энтеробактерии, индол-позитивный протей, клебсиеллы, моракселлы, серрации), устойчивы к b – лактамазам) |
Цефуроксим Цефокситин Цефамандол |
Цефуроксим аксетил Цефаклор |
|
III поколения (широкого спектра действия, высоко активны в отношении Гр – бактерий, в том числе продуцирующих b – лактамазы; активны в отношении псевдомонад, ацинетобактер, цитобактер; Проникают в ЦНС) |
Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон |
Цефиксим Цефподоксим |
|
IV поколения (широкого спектра действия, отличаются высокой активностью в отношении бактероидов и др. анаэробных бактерий; высоко устойчивы к b-лактамазам расширенного спектра; в отношении Гр – флоры равны по активности цефалоспоринам III поколения, в отношении Гр+ флоры менее активны, чем цефалоспорины I поколения) |
Цефепим Цефпиром |
32. Назовите наиболее активные антибиотики группы монобактамов и карбапенемов.
Монобактамы: Азтреонам.
Карбапенемы: Имипенем (тиенам), меропенем.
33. Назовите наиболее активные антибиотики гликопептиды и полипептиды.
Гликопептиды: Ванкомицин, тейкопланин..
Полипетиды: Полимиксины В, М, Е (колистин).
34. Назовите наиболее активные антибиотики ансамицины и амфениколы.
Ансамицины: : Рифампицин, рифабутин.
Амфениколы: Хлорамфеникол (левомицетин)
35. Назовите наиболее активные антибиотики аминогликозиды (аминоциклотолы).
I поколения: Стрептомицин, канамицин, неомицин.
II поколения: Гентамицин.
III поколения: Амикацин, нетилмицин, тобрамицин.
36. Назовите наиболее активные антибиотики тетрациклины и линкозамиды.
Тетрациклины:
а) синтетические: Тетрациклин, окситетрациклин
б) полусинтетические: Доксициклин, демеклоциклин, миноциклин, метациклин
Линкозамиды: Клиндамицин, линкомицин.
37. Назовите наиболее активные антибиотики макролиды и азалиды.
Макролиды и азалиды:
а) с 14-членным кольцом: Эритромицин, кларитромицин
б) с 15-членным кольцом (азалиды): Азитромицин
в) с 16-членным кольцом: Спирамицин
38. Назовите противогрибковые антибиотики.
Гризеофульвин, Полиены (нистатин, амфотерицин В)
39. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности, устойчивость к β-лактамазам и путь введения следующих антибиотиков: Цефазолин, цефалексин, цефрадин .
1. Цефалоспорины первого поколения.
2. Узкого спектра действия, высоко активные в отношении Гр+ бактерий и кокков (кроме энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков), значительно менее активны в отношении Гр- флоры (кишечная палочка, клебсиелла пневмон., индол-негативный протей)
3. Не устойчивы к β-лактамазам.
4. Вводятся парентерально (Цефазолин, цефрадин ) и внутрь (Цефалексин, цефрадин )
40. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности, устойчивость к β-лактамазам и путь введения следующих антибиотиков: Цефуроксим, цефокситин, цефамандол, цефаклор.
1. Цефалоспорины второго поколения.
2. Широкого спектра действия, более активные в отношении Гр – микрофлоры (гемофильная палочка, нейссерии, энтеробактерии, индол-позитивный протей, клебсиеллы, моракселлы, серрации)
3. Устойчивы к b – лактамазам
4. Вводятся парентерально (Цефуроксим, цефокситин, цефамандол ) и внутрь (Цефаклор )
41. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности, устойчивость к β-лактамазам и путь введения следующих антибиотиков: Цефотаксим, цефтазидим, цефиксим, цефтриаксон.
1. Цефалоспорины третьего поколения.
2. Широкого спектра действия, высоко активны в отношении Гр – бактерий, в том числе продуцирующих b – лактамазы; активны в отношении псевдомонад, ацинетобактер, цитобактер; Проникают в ЦНС
3. Высоко устойчивы к b – лактамазам
4. Вводятся парентерально (Цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон ) и внутрь (Цефиксим )
42. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности, устойчивость к β-лактамазам и путь введения следующих антибиотиков: цефипим, цефпиром.
1. Цефалоспорины четвертого поколения.
2. Широкого спектра действия, отличаются высокой активностью в отношении бактероидов и др. анаэробных бактерий; в отношении Гр – флоры равны по активности цефалоспоринам III поколения, в отношении Гр+ флоры менее активны, чем цефалоспорины I поколения
3. Высоко устойчивы к b-лактамазам расширенного спектра
4. Вводятся только парентерально.
43. Указать принадлежность к группе, особенности распределения, спектр антимикробной активности и побочные эффекты Фузидиевой кислоты .
Фузидиевая кислота – антибиотик стероидной природы (относится к бактериостатическим АБ, ингибирующим синтез белков).
Спектр АБ активности (САБА) : Гр+ кокки (все стафилококки) и анаэроб (Cl. difficile).
Особенности распределения : накапливается в костях и суставах, не проникает через ГЭБ.
Побочные эффекты : диспептические и диспепсические расстройства.
44. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности Циклосерина.
Циклосерин – противотуберкулезный АБ (из группы бактерицидных АБ, ингибирующих синтез клеточной стенки)
САБА: широкого спектра: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии, задерживает рост микобактерий туберкулеза.
45. Назовите препараты выбора для лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафиллоккоками.
Препарат первого выбора – Ванкомицин (гликопептид).
Альтернативный препарат: Ко-тримаксозол (комбинированный препарат, 5 частей Сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) + 1 часть Триметоприма (антиметаболита фолиевой кислоты).
46. Назовите группы химиотерапевтических средств, активных в отношении внутриклеточных микроорганизмов.
1) антипротозойные ЛС
2) противотуберкулезные ЛС
3) противовирусные ЛС
4) антибиотические ЛС
47. Назовите основные химиотерапевтические препараты, активные в отношении анаэробов.
|
Группа микроорганизмов |
Препарат первого выбора |
Альтернативные препараты |
|
Грамположительные анаэробы (пептококки, пептострептококки, клостридии) |
Пенициллин: Пенициллин G Пенициллин V (для перорального) |
1. Клиндамицин (линкозамиды) 2. Тетрациклин 3. Цефалоспорины 1-ого поколения. 4. Цефокситин (цефалоспорин 2-ого поколения для парентерального введения) |
|
Грамотрицательные Bacteroides fragilis |
1. Метронидазол (производное нитроимидазола) 2. Клиндамицин (линкозамиды) |
1. Хлорамфеникол (амфениколы) 2. Имипенем (карбапенемы) 3. Уназин (ампициллин + сульбактам) |
|
Остальные грамотрицательные анаэробы, кроме Bacteroides fragilis |
1. Пенициллин: Пенициллин G (для парентерального введения) или Пенициллин V (для перорального) 2. Метронидазол (производное нитроимидазола) |
1. Клиндамицин (линкозамиды) 2. Тетрациклин (биосинтетические тетрациклины) 3. Цефалоспорин 1-ого поколения 4. Цефокситин |
48. Назовите химиотерапевтические препараты с высокой антипсевдомонадной активностью.
Препараты первого выбора : аминогликозиды второго {Гентамицин } или третьего {Амикацин, нетилмицин, тобрамицин } поколений + пенициллины широкого спектра действия: (карбоксипенициллины {Карбенициллин, тикарциллин } или уреидопенициллины {Пиперациллин, азлоциллин }.
Альтернативные препараты : Цефтазидим (цефалоспорин 3-го поколения для парентерального введения), Азтреонам (монобактамы), Имипенем (карбапенемы)
49. Показания к назначению тетрациклинов.
ü инфекции верхних дыхательных путей (острый синусит)
ü инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония)
ü инфекции желчевыводящих путей
ü ородентальные инфекции (периодонтит и др).
ü иерсиниоз
ü эрадикация H. pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами)
ü угревая сыпь, при неэффективности местной терапии
ü сифилис (при аллергии к пенициллину)
ü негонококковый уретрит, вызванный хламидиями, микоплазмами
ü тазовые инфекции
ü риккетсиозы
ü особо опасные инфекции: чума, холера.
ü зоонозные инфекции: лептоспироз, бруцеллез, туляремия, сибирская язва
50. Показания к назначению хлорамфеникола.
ü бактериальный менингит
ü абсцесс мозга
ü генерализованные формы сальмонеллеза
ü брюшной тиф
ü риккетсиозы
ü газовая гангрена
51. Показания к назначению стрептомицина.
ü туберкулез
ü бруцеллез, туляремия, чума (в комбинации с тетрациклином)
ü инфекции мочевыводящих путей и органов дыхания
ü бактериальный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками или энтерококками
52. Характеристика имипенема и меропенема по спектру действия, устойчивость к β-лактамазам и дигидропептидазе I .
1. Спектр действия : более широкий спектр по сравнению с пенициллинами, включая P. aeruginosa и неспорообразующие анаэробы.
2. Имипенем и меропенем устойчивы к b-лактамазе
3. Имипенем разрушается дигидропептидазой I, меропенем обладает значительной устойчивостью к дигидропептидазе I.
53. Показания к назначению карбапенемов.
ü тяжелые инфекции, в том числе нозокомиальные, вызванные полирезистентными микроорганизмами, а также смешанной микрофлорой:
Ø нижних дыхательных путей (нозокомиальная пневмония, абсцесс легкого)
Ø мочевыводящих путей
Ø интраабдоминальные и тазовые инфекции
Ø кожи, мягких тканей, костей и суставов
ü нейтропеническая лихорадка
ü бактериальный эндокардит
54. Побочные эффекты пенициллинов.
1. Аллергические реакции (сыпь, эозинофилия, отек Квинке, перекрестная аллергия) – наиболее часто на природные пенициллины.
2. Нейротоксические эффекты (в высоких дозах, при эндолюмбальном введении) – судороги, менингизм, галлюцинации, бред, кома (антагонисты – ГАМК)
3. Карбоксипенициллины и уреидопенициллины – острый интерстициальный нефрит, дисбактериоз, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.
55. Побочные эффекты цефалоспоринов.
1. Аллергические реакции (у 5-10% больных): анафилаксия, лихорадка, сыпи, нефриты, гранулоцитопения, гемолитическая анемия, перекрестная аллергия на пенициллины.
3. Диспепсические расстройства
4. Нефротоксичность
5. Нейротоксичность (нистагм, нарушение поведения, судороги, галлюцинации)
6. Гепатотоксичность, гипопротромбинемия, нарушение свертывания крови
7. Суперинфекция, дисбактериоз
56. Побочные эффекты карбапенемов.
1. Аллергические реакции
2. Местно раздражающее действие
3. Обратимые нарушения лейкопоэза
4. Головная боль
5. ЖКТ: тошнота, рвота (чаще при быстром внутривенном введении), в редких случаях диарея.
6. Дисбактериоз
7. Нейротоксичность: судороги (при быстром внутривенном введении у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС, почечной недостаточностью), головная боль.
57. Побочные эффекты аминогликозидов.
1. Нефротоксичность – картина интерстициального нефрита
2. Ототоксичность – вестибулярные и кохлеарные расстройства необратимого характера
3. Иногда нервно-мышечная блокада
58. Побочные эффекты тетрациклинов.
Характеризуются высокой частотой побочных реакций.
1. Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.
2. Диспептические явления, эзофагит.
3. Угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища, суперинфекции.
4. У детей нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей.
5. Фотосенсибилизация (чаще доксициклин).
6. Гепатотоксичность, вплоть до некроза тканей печени – особенно при патологии печени и быстром внутривенном введении.
7. Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
8. Нефротоксичность: развитие тубулярного некроза при использовании просроченных препаратов.
59. Побочные эффекты хлорамфеникола.
1. Миелотоксичность (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения)
2. Острый лекарственный гемолиз, негемолитическая анемия, железодефицитная анемия, гипотрофия, миодистрофия.
3. «Серый коллапс» новорожденных, детей 2-3 месяцев (у новорожденных вследствие незрелости ферментных систем печени, метаболизирующих хлорамфеникол, препарат кумулируется и оказывает кардиотоксическое действие, что ведет к развитию коллапса, сердечной недостаточности; при этом кожные покровы приобретают серый оттенок).
4. Нейротоксичность: поражение зрительного нерва, периферические полинейропатии
5. Диспептические и диспепсические явления
60. Побочные эффекты макролидов.
1. Диспепсия
2. Гепатотоксичность
3. Местные реакции: флебит, тромбофлебит
61. Назовите группы синтетических противомикробных средств.
1. Сульфаниламидные препараты (СА) и триметоприм
2. Оксихинолины.
3. Нитрофураны.
4. Хинолоны.
5. Фторхинолоны.
6. Нитроимидазолы.
7. Метенамин (уротропин).
62. Классификация сульфаниламидных препаратов для резорбтивного действия по его продолжительности.
А) непродолжительного действия (Т1/2 < 10 ч): Сульфаниламид (Стрептоцид),
Сульфадимидин (сульфадимезин), сульфаэтидол (этазол).
Б) средней продолжительности действия (Т1/2 10-24 ч): Сульфадиазин.
В) длительного действия (Т1/2 24-48 ч.): Сульфаметоксипиридазин, сульфадиметоксин, Сульфадоксин г) cверхдлительного действия (Т1/2 >60 ч.): Сульфален.
63. Назовите сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника.
Фталилсульфатиазол (фталазол), фталилсульфапиридазин (фтазин), Салазосульфаниламиды (Сульфасалазин и др.)
64. Назовите сульфаниламидные препараты для местного применения.
Сульфацетамид (сульфацил-натрий), сульфадиазин серебра, мафенид.
65. Особенности терапевтического действия препаратов сульфаниламидов комбинированных с салициловой кислотой.
Эти препараты более эффективны при воспалительных заболеваниях кишечника: Сульфасалазин расщепляется кишечной микрофлорой с высвобождением Сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты ; 5-аминосалициловая кислота в просвете кишечника создает высокую концентрацию и оказывает свое главное противовоспалительное действие)
66. Показания к применению Сульфасалазина .
ü неспецифический язвенный колит
ü болезнь Крона
67. Механизм антимикробного действия сульфаниламидных препаратов.
Для образования жизненно необходимой фолиевой кислоты (которая участвует в синтезе нуклеиновых кислот) микроорганизмы нуждаются во внеклеточной парааминобензойной кислоте (ПАБК). Сульфаниламиды конкурируют с ПАБК за фермент дигидроптероатсинтетазу, что приводит к формированию нефункциональных аналогов фолиевой кислоты.
68. Антибактериальный спектр сульфаниламидов.
Изначально к сульфаниламидам были чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные палочки, однако в настоящее время они приобрели устойчивость.
Сульфаниламиды сохраняют активность против Нокардий, токсоплазм, хламидий, малярийных плазмодиев .
69. Механизм антимикробного действия триметоприма.
См. схему к вопросу 67.
Триметоприм ингибирует бактериальную дигидрофолатредуктазу, которая превращает дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую и препятствует синтезу фолиевой кислоты, необходимой для роста микроорганизмов.
70. Как изменятся химиотерапевтические свойства сульфаниламидов при комбинировании их с триметопримом? Почему?
Комбинация сульфаниламидов с Триметопримом приводит к значительному повышению (синергизму) химиотерапевтической активности обоих препаратов, т. к. вместе они вызывают угнетение двух последовательных этапов образования тетрагидрофолиевой кислоты.
71. Почему сульфаниламидные препараты требуется назначать в больших дозах?
Сульфаниламидные препараты требуется назначать в больших дозах, т. к. их конкурентный механизм действия требует создания в крови больного высокой концентрации ЛС для успешного лечения инфекций.
Для этого следует назначить первую ударную дозу, в 2-3 раза превышающую среднюю терапевтическую, и через определенные интервалы времени (в зависимости от периода полувыведения препарата) назначать поддерживающие дозы.
72. Назовите сульфаниламиды наиболее опасные в отношении кристаллурии.
Сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфален (плохо растворимые сульфаниламиды)
73. Осложнения терапии сульфаниламидами.
1. Нефротоксичность двух типов:
а) кристаллурия при кислой реакции мочи
б) нефрит гиперчувствительной природы
2. Диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея)
3. Кожные реакции (сыпь, эксфолиативный дерматит)
4. Неврологические реакции
5. Гипотиреоидизм
6. Нарушения гемопоэза (анемия, лейкопения)
7. Гепатотоксичность
74. Назвать препараты, у которых с сульфаниламидами наблюдается перекрестная гиперчувствительность.
Ингибиторы карбоангидразы (Ацетазоламид ), тиазидные диуретики (Гидрохлоротиазид ), петлевые диуретики (Фуросемид, буметанид ) и пероральные противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины (Глибенкламид ).
75. Почему местные анестетики ослабляют бактериостатическое действие сульфаниламидов.
Сульфаниламиды малоэффективны в средах, где имеется много ПАБК (например, в очаге тканевого распада), из-за их взаимной конкуренции за один и тот же фермент дигидроптероатсинтетазу.
Новокаин (прокаин) и бензокаин (анестетин) гидролизуются с образованием ПАБК и поэтому ослабляют бактериостатическое действие сульфаниламидов.
76. Меры предосторожности, необходимые при терапии сульфаниламидами.
1. Для предупреждения кристаллурии больные при приеме сульфаниламидных препаратов должны получать обильное щелочное питье.
2. Корректный выбор препарата (при использовании препаратов длительного действия побочные явления обычно выражены в меньшей степени, что объясняется приемом этих препаратов в меньших дозах)
NB! Однако надо учитывать, что в связи с медленным выделением из организма и возможностью кумуляции, побочные явления у сульфаниламидов длительного действия могут быть более стойкими, чем при приеме сульфаниламидных препаратов короткого действия.
3. Тщательное соблюдение режима дозирования
77. Назовите препараты производные 8-оксихинолина.
Нитроксолин, хлорхинальдол
78. Спектр химиотерапевтического действия хлорхинальдола и нитроксолина.
Гр+ и Гр – бактерии (основное клиническое значение имеет активность против Гр – бактерий из семейства Enterobacteriaceae ); некоторые грибы (рода Candida и др.) и простейшие.
79. Особенности фармакокинетики производных 8-оксихинолина, имеющих в структуре нитрогруппу и содержащих галогены.
В отличие от других производных 8-оксихинолина, данные ЛС быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препаратов в моче.
80. Показания к применению нитроксолина.
ü инфекционно-воспалительные заболевания преимущественно мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, эпидидимит, инфицированная аденома или карцинома предстательной железы), вызванные чувствительными к нитроксолину микроорганизмами
ü профилактика инфекционных осложнений при диагностических и лечебных манипуляциях на мочевыводящих путей (катетеризация, цистоскопия)
81. Показания к применению хлорхинальдола.
ü кишечные инфекционных заболеваниях (дизентерии, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции, кишечные инфекции, вызванные стафилококком, протеем и другими энтеробактериями)
ü дисбактериоз
82. Побочные эффекты нитроксолина и хлорхинальдола.
1. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея)
2. Тахикардия (редко)
3. Аллергические реакции: сыпь, кожные высыпания
4. Нарушения со стороны ЦНС: в единичных случаях – атаксия, головная боль, парестезии
83. Назовите препараты группы нитрофурана.
Нитрофурантоин (фурадонин), фурагин (солафур), фуразолидон
84. Механизм действия нитрофуранов.
Нитрофураны повреждают ДНК и ферментные системы микроорганизмов.
85. Показания к применению фуразолидона.
ü бациллярная дизентерия, паратиф, пищевая токсикоинфекция
ü трихомонадный кольпит
ü лямблиоз
86. Показания к применению нитрофурантоина.
ü пиелиты, пиелонефриты, циститы, уретриты
ü профилактика при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации
87. Почему при лечении фуразолидоном необходимо ограничивать применение продуктов, содержащих много тирамина?
Фуразолидон является ингибитором моноаминоксидазы, а употребление продуктов, содержащих много тирамина (сыр, шоколад и др.) на фоне приема фуразолидона может привести к усилению сосудосуживающего эффекта тирамина и к развитию гипертонического криза.
88. Влияние фуразолидона на метаболизм этанола.
Фуразолидон обладает способностью сенсибилизировать организм к действию алкоголя и используется для лечения алкоголизма при недостаточной эффективности других средств или наличии противопоказаний к их применению.
После приема фуразолидона (в течение 10 – 12 дней) обычно вырабатывается отрицательная условнорефлекторная реакция на алкогольный напиток. Прием алкоголя на фоне фуразолидона вызывает ощущение жара в области лица и шеи, жжения во всем теле, тяжести в затылочной области, учащение пульса, снижение АД.
89. Осложнения при терапии нитрофурантоином.
1.Диспептические явления: чаще всего тошнота и рвота.
2.Гепатотоксичность.
3.Гематотоксичность.
4.Нейротоксичность: поражение ЦНС и периферического отдела, особенно при почечной недостаточности и длительных курсах (более 1,5 мес).
5.Легочные реакции:
А)острые(90%): отек легких, бронхоспазм;
б) хронические (10%): пневмониты, сопровождающиеся затруднением дыхания, лихорадкой, эозинофилией
90. Побочные эффекты фуразолидона.
1. Диспепсические явления: тошнота, рвота, снижается аппетит.
2. Аллергические реакции: экзантемы и энантемы.
91. Различие в антибактериальном спектре кислот: налидиксовой, оксолиновой и пипемидовой.
АБ спектр Налидиксовой кислоты : Грам(-) палочки (E. coli , шигеллы, сальмонеллы, протеи, клебсиеллы).
АБ спектр Оксолиновой кислоты : такой же, как У налидиксовой кислоты .
АБ спектр Пипемидовой кислоты : как у Налидиксовой кислоты + активна в отношении Pseudomonas
92. Различие в антимикробной активности оксолиновой и налидиксовой кислот .
Антимикробная активность Оксолиновой кислоты в 2-4 раза превосходит активность Налидиксовой кислоты (не отличаясь от нее по АБ спектру действия), однако Оксолиновая кислота является и более нейротоксичной.
93. Различие и сходство фармакокинетических свойств кислот: налидиксовой, оксолиновой и пипемидовой.
Сходные фармакокинетические свойства:
А) все хорошо всасываются в ЖКТ, пища может замедлить всасывание, но на биодоступность препаратов не влияет
Б) не создают терапевтических концентраций в крови, многих органах и тканях; терапевтически значимые концентрации достигаются лишь в моче
Различия в фармакокинетических свойствах : наиболее активно в печени метаболизируются Налидиксовая и оксолиновая кислоты , наименее – Пипемидовая кислота.
94. Побочные эффекты кислоты налидиксовой.
1. Диспептические расстройства.
2. Цитопении.
3. Гемолитическая анемия (редко).
4. Возбуждение ЦНС: понижение судорожного порога.
5. Холестаз.
95. Какой препарат из производных хинолона вызывает меньше побочных эффектов со стороны ЦНС и почему?
Норфлоксацин , т. к. он не проникает через гемато-энцефалический барьер
96. Показания к применению хинолонов.
1. Инфекции мочевыводящих путей у детей: цистит, противорецидивная терапия хронического пиелонефрита (у взрослых в таких случаях лучше применять фторхинолоны)
2. Шигеллез у детей.
97. Принципиальное отличие структуры фторхинолонов от хинолонов, коренным образом изменившее их фармакологические свойства и антимикробное действие.
Фторхинолоны в отличие от хинолонов содержат:
А) в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл
Б) в положении 6 – атом фтора
Благодаря этим особенностям фторхинолоны обладают более широким спектром действия, по активности в отношении ряда бактерий они превосходят Налидиксовую кислоту В 10 – 20 раз.
98. Назовите наиболее используемые в клинической практике фторхинолоны.
А) хинолоны II поколения («грамотрицательные»): Норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Б) хинолоны III поколения («респираторные»): Левофлоксацин, спарфлоксацин.
В) хинолоны IV поколения («респираторные» + «антианаэробные»): Моксифлоксацин
99. Механизм действия фторхинолонов.
Ингибирование фермента ДНК-гиразы бактериальных клеток, который относится к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК ® гибель бактерий (бактерицидный эффект)
Также хинолоны влияют на:
А) РНК бактерий и синтез бактериальных белков
Б) стабильность мембран и другие жизненные процессы бактериальных клеток
100. Антимикробный спектр фторхинолонов.
По сравнению с хинолонами имеют более широкий спектр активности , включающий:
А) стафилококки (в том числе пенициллинорезистентный S. aureus (PRSA) и некоторые метициллинрезистентные штаммы S. aureus (MRSA)
Б) грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М. catarrhalis)
В) грамположительные палочки (листерии, коринебактерии, возбудители сибирской язвы)
Г) грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, включая полирезистентные (E. coli, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, клебсиеллы), P. aeruginosa.
Д) некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы)
Отдельные препараты (Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин ) Активны против M. tuberculosis
101. Фармакокинетические свойства фторхинолонов.
1. Все хорошо всасываются в ЖКТ, пища может замедлить всасывание, но на биодоступность не влияет.
2. Степень метаболизма в печени зависит от вида препарата
3. Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации во многих органах и тканях, проникают внутрь клеток
4. Выводятся преимущественно почками, частично с желчью.
102. Показания к назначению фторхинолонов.
ü инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония)
ü инфекции желчных путей
ü инфекции мочевых путей
ü простатит
ü интраабдоминальные и тазовые инфекции
ü кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез)
ü тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов
ü гонорея
ü туберкулез (в качестве препаратов второго ряда)
103. Побочные эффекты фторхинолонов.
1. Торможение развития хрящевой ткани (поэтому противопоказаны беременным и кормящим матерям, у детей до 18 лет можно применять лишь по особым показаниям)
2. Развитие тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), разрывы сухожилий при физической нагрузке (в редких случаях)
3. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может провоцировать развитие желудочковых аритмий
4. Фотодерматиты
5. Влияние на ЦНС (редко): судороги, психозы, галлюцинации, головная боль, головокружение, бессоница
6. Диспепсические расстройства: тошнота, рвота, диарея
7. Изменения функциональных показателей печени
8. Кожные высыпания
9. Суперинфекция (стрептококковая, кандидозная)
104. Противопоказания к назначению фторхинолонов.
Ø гиперчувствительность к фторхинолонам
Ø дефицит глюкозо-6-дегидрогеназы
Ø беременность, кормление грудью
Ø детский возраст (до 18 лет)
105. Назовите препараты с группы нитроимидазола.
Метронидазол (трихопол), тинидазол.
106. Механизм действия метронидазола.
Прямое бактерицидное и противопротозойное действие:
А) электронакцепторная нитрогруппа метронидазола восстанавливается внутриклеточно только анаэробами или микроаэрофилами с образованием токсических метаболитов ® уменьшение редокс-потенциала, деспирализация и деструкция ДНК у чувствительных микроорганизмов
Б) повышает чувствительной опухолевых клеток к ионизирующей радиации (т. к. ингибирует тканевое дыхание)
107. Спектр антибактериального и антипротозойного действия метронидазола.
1. Большинство анаэробов: бактероиды (включая B. fragilis), клостридии (включая Cl. difficile), пептострептококки, фузобактерии
2. Некоторые простейшие: трихомонады, лямблии, лейшмании, амебы, балантидии
3. Helicobacter pylori
108. Фармакокинетика метронидазола.
1. Хорошо всасывается при приеме внутрь, биодоступность от приема пищи не зависит.
2. Метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных метаболитов.
3. Хорошо распределяется, проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко, слюну, желудочный сок.
4. Полностью выводится из организма мочой в неизменном виде и в виде метаболитов, частично выделяется с калом.
5. При повторных введениях возможна кумуляция.
109. Показания к применению метронидазола.
ü постоперационная анаэробная инфекция (колоректальная хирургия, аппендицит, гистерэктомия)
ü гнойная анаэробная и смешанная инфекция
ü острый язвенный гингивит
ü трофические язвы, пролежни
ü анаэробная инфекция мочевых путей, органов дыхания и ЖКТ
воспалительные заболевания таза
ü бактериальные вагинозы
ü энтероколиты
ü абсцессы мозга
ü трихомоноз мочеполовых путей, амебиазы, лямблиозы
110. Побочное действие метронидазола.
1. Диспептические явления: тошнота, рвота, анорексия, металлический вкус во рту
2. Гематотоксичность: лейкопения, нейтропения
3. Нейротоксичность: головная боль, нарушение координации движений, тремор, судороги, нарушение сознания
4. Дисульфирамоподобный эффект
5. Аллергические реакции: сыпь, зуд
6. Местные реакции: флебиты и тромбофлебиты после внутривенного введения
111. Назовите препараты, вызывающие ярко-желтое окрашивание мочи.
Нитроксолин.
112. Назовите мишени действия противомалярийных средств.
А) эритроцитарные шизонты
Б) тканевые шизонты:
1) преэритроцитарные (первичные тканевые) формы
2) параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы
В) половые формы плазмодиев (гамонты)
113. Назовите средства, влияющие на эритроцитарные шизонты.
Мефлохин, хлорохин (хингамин), хинин, пириметамин (хлоридин), фансидар (пириметамин + сульфадоксин), Малоприм (Пириметамин + да Псон)
114. Назовите средства, влияющие на преэритроцитарные формы малярийного плазмодия.
Пириметамин, прогуанил (бигумаль)
115. Назовите средства, влияющие на половые формы малярийного плазмодия.
А) гамонтоцидные: Примахин
Б) гамонтостатические: Пириметамин
116. Принцип использования противомалярийных средств для личной химиопрофилактики.
Средства, влияющие на преэритроцитарные и эритроцитарные формы плазмодиев.
117. Принцип использования противомалярийных средств для лечения малярии
Средства, влияющие на эритроцитарные формы плазмодиев.
118. Принцип использования противомалярийных средств для профилактики рецидивов малярии (радикального лечения).
Средства, влияющие на параэритроцитарные и эритроцитарные формы плазмодиев.
119. Принцип использования противомалярийных средств для общественной химиопрофилактики.
Средства, влияющие на половые формы (гамонты) плазмодиев.
120. Спектр противомалярийного действия мефлохина, хлорохина, хинина.
Мефлохин: гемантошизонтоцидное действие (Pl. falciparum, Pl. vivax)
Хлорохин: гемантошизонтоцидное, гамонтотропное действие (Pl. vivax, Pl. ovale, Pl. malariae, но не Pl. falciparum)
Хинин: гемантошизонтоцидное действие (Pl. vivax, Pl. ovale, Pl. malariae, но не Pl. falciparum), гамонтоцидное (Pl. vivax, Pl. ovale, меньше на Pl. falciparum)
121. Спектр противомалярийного действия пириметамина и прогуанила.
Пириметамин и прогуанил : гистошизотропное действие (Pl. falciparum)
122. Спектр противомалярийного действия примахина.
Примахин : гистотропное действие (P. vivax и P. ovale) , гамонтотропное действие (все типы плазмодиев), гематотропное действие (Pl. vivax).
123. Назовите препараты для личной химиопрофилактики.
Хлорохин, мефлохин; хлорохин+прогуанил; хлорохин+примахин; пириметамин; доксициклин
124. Назовите препараты для лечения малярии.
Хлорохин.
Если: а) хлорохин резистентный Pl. falciparum б) возбудитель неизвестен или в) микст-малярия, применяются: Мефлохин, хинин, хинил+доксициклин, пириметамин + сульфадоксин, пириметамин + дапсон.
125. Назовите препараты для профилактики рецидивов малярии (радикального лечения).
Примахин.
126. Назовите препараты для общественной химиопрофилактики.
Примахин.
127. Какой вид малярийного плазмодия не образует параэритроцитарных форм?
128. При какой форме малярии после излечения не отмечаются рецидивы? Почему?
Тропическая форма, вызываемая Pl. falciparum, т. к. у него отсутствуют параэритроцитарные формы, способствующие возобновлению эритроцитарного цикла развития плазмодия и наступлению отдаленных рецидивов.
129. Назовите средства, эффективные при любой локализации амеб.
Метронидазол, тинидазол (фасижин)
130. Назовите средства, эффективные при кишечной локализации амеб.
А) прямого действия, эффективные при локализации амеб в просвете кишечника –Хиниофон, дилоксанид, этофамид ;
Б) непрямого действия, эффективные при локализации амеб в просвете и стенке кишечника – Доксициклин
131. Назовите средства, действующие на тканевые формы амеб.
А) эффективные при локализации амеб в стенке кишечника и печени: Эметина гидрохлорид
Б) эффективные при локализации амеб в печени: Хлорохин .
132. Механизм действия хиниофона.
Противомикробное и противопротозойное действие, обладает антиамебной активностью.
А) нарушает системы окислительного фосфорилирования амеб за счет галогенизации ферментов и образования хелатообразных комплексов с ними
Б) связывается с Mg2+ и Fe, входящими в структуру некоторых ферментов амеб и вызывает их инактивацию
В) вызывает денатурацию протеинов возбудителя за счет их галогенизации
133. Фармакокинетические свойства хиниофона, обеспечивающие амебоцидное действие.
Всасывается из ЖКТ лишь на 10-15%, за счет чего создаются высокие концентрации вещества в просвете кишечника, обеспечивающие амебицидное действие хиниофона.
134. Фармакокинетические свойства дилоксанида фуроата.
Дилоксанида фуроат распадается в кишечнике и почти полностью (90%) всасывается и выводится с мочой в виде глюкуронидов. Оставшаяся не попавшая в кровь часть дилоксанида фуроата представляет собой активное антиамебное вещество, не подверженное действие кишечную флоры.
135. Побочные эффекты хиниофона.
А) аллергические реакции
Б) диарея
В) неврит зрительного нерва
136. Побочные эффекты эметина гидрохлорида.
А) диспептические и диспепсические расстройства
Б) кардиотоксичность: изменения ЭКГ, боли в сердце, тахикардия, аритмии, снижение сердечного выброса, гипотензия.
В) скелетные мышцы: боли, ригидность, слабость, возможно формирование абсцессов и некрозов
Г) кожа: экзематозные, эритематозные или уртикарные сыпи
Д) нефротоксичность
Е) гепатотоксичность
137. Побочные эффекты дилоксанида фуроата.
А) диспептические расстройства: тошнота, метеоризм
Б) кожные аллергические реакции: крапивница, зуд
138. Назовите противотрихомонадные средства для перорального применения.
Тинидазол
139. Назовите противотрихомонадные средства для перорального и интравагинального применения.
Метронидазол, трихомонацид, фуразолидон
140. Назовите противотрихомонадные средства для интравагинального применения.
Поливидон-йод, поликрезулен
141. Принципы лечения трихомониаза.
1) лечение обязательно необходимо проводить одновременно обоим половым партнерам, даже при отсутствии лабораторного подтверждения трихомонадной инвазии у одного из них
2) лечению подлежат как больные с воспалительными явлениями, так и трихомонадоносители
3) при острых неосложненных формах трихомониаза можно ограничиться назначением специфических противотрихомонадных средств внутрь, однако в затянувшихся, осложненных и хронических случаях общее этиотропное медикаментозное лечение обязательно должно быть дополнено методами стимуляции иммунных реакций организма, местным процедурами и комплексным физиотерапевтическим лечением
4) во время лечения запрещается половая жизнь и алкоголь
142. Назвать средства, применяемые при жиардиазе (лямблиоз).
Метронидазол, тинидазол, мепакрин (акрихин),фуразолидон
143. Механизм действия мепакрина.
Точно не установлен, считается, что мепакрин вклинивается между двумя цепочками ДНК, препятствуя работе транскриптазы и синтезу РНК.
144. Побочные эффекты мепакрина.
А) нейротоксичность: головокружение, головная боль
Б) диспепсические расстройства: тошнота, рвота, токсический психоз, судороги
В) обратимое желтое окрашивание кожи или мочи, черно-голубое окрашивание неба и ногтей
Г) гепатотоксическое действие (редко)
Д) гематотоксичность: анемия (редко)
145. Назвать препараты, применяемые при токсоплазмозе.
Пириметамин в комбинации с Сульфаниламидами (Сульфадиазин или Сульфадимидин ) и в комбинации с АБ (Клиндамицин, азитромицин, спиромицин )
146. Особенности терапии токсоплазмоза на фоне СПИДа.
Главное место в лечении хронических форм токсоплазмоза на фоне СПИДа занимает Гипосенсибилизирующая и иммуномодулирующая терапия , при этом показано:
1) проведение специфической гипосенсибилизации аллергеном токсоплазм (Токсоплазмином )
2) применение Левомизола (обладает иммуномодулирующими свойствами)
3) применение химиопрепаратов при появлении общетоксических явлений (пириметамин в сочетании с сульфазилом),
4) включение в курс лечения витаминов, десенсибилизирующих средств, лидазы, церебролизина
5) лечение органных поражений
147. Особенности терапии токсоплазмоза при угрозе заражения плода.
Средства, применяемые при токсоплазмозе, используют в комбинации с АБ.
148. Средства, применяемые для лечения висцерального лейшманиоза.
Стибоглюконат натрия, солюсурьмин, пентамидин
149. Средства, применяемые для лечения кожного лейшманиоза.
Мепакрин, мономицин
150. Побочные эффекты стибоглюконата натрия.
А) диспептические расстройства
Б) реакции гиперчувствительности: сыпи, лихорадка, артралгии, миалгии, кашель, пневмонит
В) нефротоксичность
Г) нейротоксичность: головная боль, общая слабость
Д) кардиотоксичность: изменения ЭКГ, боли в сердце, нарушения ритма
Е) боль в месте введения
Ж) повышение активности сывороточных трансаминаз и амилазы, панкреатит (чаще в субклинической форме)
151. Побочные эффекты пентамидина.
При ингаляционном применении:
ü аллергические реакции: кашель, одышка, бронхоспазм, сыпь, лихорадка
ü анорексия, металлический привкус во рту
ü нейротоксичность: усталость, головокружение
При парентеральном применении:
ü артериальная гипотензия, обморок
ü тошнота
ü повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, гиперкалиемия
ü гематурия, протеинурия
ü гипогликемия с последующей гипергликемией
ü острый панкреатит
ü лейкопения, анемия, тромбоцитопения
152. Назовите препараты, применяемые при пневмоцистозе.
Ко-тримоксазол, пентамидин
153. Укажите причины, по которым терапия вирусных инфекций является сложной проблемой.
2) вирусы используют аппарат биосинтеза белков клеток макроорганизма, модифицируя его, поэтому трудно находить избирательно действующие противовирусные средства, которые поражали бы вирус не повреждая клетки-хозяина
154. Основные стадии репродукции вируса, «уязвимые» для воздействия противовирусных средств.
А) адсорбция вируса (блокада Гаммаглобулинами )
Б) «раздевание» вирусов (блокада Амантадином )
В) синтез нуклеиновых кислот вирусов (блокада антиметаболитами, аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, ингибиторами обратной транскрипции)
Г) синтез поздних вирусных белков (блокада Метисазоном, саквинаром )
Д) упаковка вируса (блокада Рифамипицином )
Е) освобождение вируса из клетки (блокада амантадинами )
155. Назовите ингибиторы адсорбции, пенетрации и «раздевания» вируса.
Гаммаглобулины Против кори, гепатита В и С, бешенства, цитомегаловирусной инфекции, амантадин, ремантадин.
156. Назовите ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот вируса.
А) аналоги нуклеозидов (ингибиторы обратной транскриптазы):
1) противотивогерпетические:
2) противоцитомегаловирусные: Ганцикловир
3) для лечения ВИЧ-инфекций:
Б) ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидной структуры:
для лечения ВИЧ-инфекции: Невирапин, ифавиренц
В) производные фосфономоравьиной кислоты (органические фосфаты)
противогерпетические и противоцитомегаловирусные: Фоскарнет
157. Назовите ингибиторы синтеза РНК и поздних вирусных белков.
А) Интерфероны и интерфероногены – противовирусные препараты широкого спектра действия:
ü интерфероны моноцитарные (Интерферон альфа , Интерферон альфа-2а , Интерферон альфа-2 B ), Фибробластный (интерферон бета ), лейкоцитарные (Интерферон гамма-1 B )
ü интерфероногены: Тилорон, Арбидол
Б) Ингибиторы синтеза поздних вирусных белков – Для профилактики и лечения оспы: Метисазон
В) Ингибиторы протеаз (производные пептидов) – для лечения ВИЧ-инфекции:
158. Назовите ингибиторы самосборки вируса.
Рифампицин.
159. Назовите противогриппозные препараты .
Аминоадомантаны: Амантадин, ремантадин
160. Назовите противогерпетические препараты.
А) аналоги нуклеозидов: Трифлуридин, идоксуридин, ацикловир, фамцикловир, валацикловир, инозин пранобекс, видарабин
Фоскарнет
161. Назовите противоцитомегаловирусные препараты.
А) аналоги нуклеозидов: Ганцикловир
Б) производное фосфономуравьиной кислоты: Фоскарнет
162. Назовите препараты для лечения ВИЧ-инфекции.
А) ингибиторы обратной транскриптазы – аналоги нуклеозидов: Зидовудин, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, абакавира сульфат
Б) ингибиторы обратной транскриптазы не нуклеозидной структуры: Невирапин, ифавиренц
В) ингибиторы протеаз – производные пептидов: Саквинавир, индинавир, ритонавир
163. Назовите препараты для лечения респираторной синцитиальной инфекции.
Рибавирин
164. Назовите противовирусные препараты широкого спектра действия.
А) интерфероны моноцитарные (Интерферон альфа , Интерферон альфа-2а , Интерферон альфа-2 B ), Фибробластный (интерферон бета ), лейкоцитарные (Интерферон гамма-1 B )
Б) интерфероногены: Тилорон, Арбидол
165. Назовите вируцидные препараты местного действия.
Оксолин, теброфен, бутаминофен, бонафтон
166. Назовите гаммаглобулины, применяемые для лечения вирусных инфекций.
Антирабический гаммаглобулин, очищенный противокоревый гаммаглобулин человека, гаммаглобулины против гепатита В и С, цитомегаловирусной инфекции.
167. Механизм действия аминоадамантанов.
ü блокируют «раздевание» вирусов
ü блокируют освобождение вирусов
ü ингибируют выход вируса из клетки
168. Механизм действия рибовирина.
Ингибирует синтез вирусной РНК (снижает образование ГМФ) и белков.
169. Механизм действия зидовудина.
Ингибирование обратной транскриптазы вирусов ® нарушение синтеза ДНК вируса, торможение его репликации.
170. Механизм действия ганцикловира.
Ингибирует ДНК-полимеразу преимущественно цитомегаловируса ® нарушение синтеза ДНК вируса, торможение его репликации
171. Механизм действия фоскарнета.
Ингибирует ДНК-полимеразу ® нарушение синтеза ДНК вируса, торможение его репликации
172. Механизм действия трифлуридина.
Ингибирует синтез вирусной ДНК путем подмены тимидина.
173. Механизм действия ацикловира.
Ацикловир + тимидинкиназа вируса ® фосфорилирование ацикловира, образование ациклогуанозинтрифосфата ® ингибирование ДНК-полимеразы вируса ® угнетение синтеза вирусной ДНК, торможение репликации вируса
174. Механизм действия невирапина.
Соединяется с обратной транскриптазой и блокирует ее активность, вызывая разрушение каталитического участка фермента ® угнетение синтеза вирусных НК, торможение репликации вируса.
175. Механизм действия саквинавира.
Снижает активность протеаз, которые расщепляют полипротеин вируса ® нарушение образования функционально активных белков-ферментов и структурных белков вируса.
176. Механизм действия интерферонов.
А) нарушают проникновение вирусной частицы в клетку
Б) подавляют синтез мРНК и трансляцию вирусных белков путем влияния на ряд ферментов (протеинкиназу, фосфодиэстеразу, аденилатсинтетазу)
В) блокируют процесс сборки вирусной частицы и выход ее из клетки
Г) являются мощными эндогенными иммуномодуляторами и лимфокинами, активируют механизмы иммунной защиты клеток хозяина.
177. Механизм действия тилорона.
А) стимулирует образование в организме интерферонов альфа, бета, гамма
Б) оказывает иммуномодулирующее действие (стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, повышает соотношение высокоавидные/низкоавидные антитела, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение T-хелперы/T-супрессоры)
178. Показания к применению ацикловира.
ü первичный герпес половых органов – ускоряет заживление, но не предотвращает рецидивов
ü рецидив первичного герпеса половых органов
ü герпетический энцефалит
ü слизисто-кожный герпес
ü опоясывающий лишай – предотвращает новые высыпания, уменьшает боль, ускоряет заживление
ü ветряная оспа
ü профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации костного мозга
179. Показания к применению трифлуридина.
Только местно при кератоконьюктивитах, вызываемых вирусом простого герпеса
180. Показания к применению идоксуридина.
ü герпетический кератит
ü глубокий стромальный герпетический кератите (вместе с глюкокортикостероидами)
181. Показания к применению фоскарнета.
ü инфекционно-воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусами герпеса
ü цитомегаловирусный ретинит
ü как препарат резерва при герпесе на фоне СПИД при устойчивости к ацикловиру
182. Показания к применению ганцикловира.
ü цитомегаловирусные пневмония, ретинит
ü ретинит при ВИЧ
ü колиты, поражение печени при СПИДе
183. Показания к применению зидовудина.
ü СПИД у взрослых при содержании CD4-Т-лимфоцитов ниже 500/мкл крови
ü СПИД у детей старше 3 мес
184. Показания к применению амантадина и ремантадина.
ü профилактика гриппа А (но не В)
Показания к профилактическому применению ремантадина (рекомендации центров по контролю над заболеваниями, США, 1997):
O Члены семьи больного гриппом.
O Лица, тесно контактирующие с заболевшим гриппом.
O Лица, относящиеся к группам высокого риска по тяжелому течению гриппа: пожилые старше 65 лет, пациенты с хронической бронхолегочной, сердечно-сосудистой или почечной патологией, с сахарным диабетом, с иммуносупрессией, с гемоглобинопатиями
O Дети от 6 месяцев до 18 лет, длительно получающие аспирин (высокий риск развития синдрома Рея).
O Медицинский персонал.
ü лечение гриппа А при эпидемия (надо начать в первые 2 суток после появления клиническим симптомов)
ü при запоздалой вакцинации против гриппа (если с момента вакцинации прошло менее 2 недель)
ü для защиты от гриппа лиц с ИДС
185. Показания к применению рибавирина.
ü лечение заболеваний нижних дыхательных путей, вызванных респираторно-синтициальным вирусом, у новорожденных, детей младшего возраста (препарат 1-ого ряда)
ü грипп А и В при тяжелом течении инфекции у подростков (препарат 2-ого ряда)
ü геморрагическая лихорадка с почечным синдромом
ü гепатит С (в сочетании с интерфероном)
186. Антирабическое средство.
Антирабический иммуноглобулин, рифампицин.
187. Средство выбора при аногенитальных бородавках.
Подофиллотоксин (цитостатик)
188. Средство выбора при герпетических кератитах.
Идоксуридин.
189. Средство выбора при герпетических конъюнктивитах.
Трифлуридин.
190. Белорусское вируцидное средство местного действия.
Бутаминофен
191. Средство выбора для лечения генитального герпеса.
Ацикловир
192. Побочные эффекты ацикловира.
Обычно переносится хорошо, нежелательные эффекты возникают редко.
ü тошнота, рвота, диарея
ü головная боль
ü аллергические кожные реакции
ü повышенная утомляемость
ü увеличение содержания мочевины, креатинина и билирубина в сыворотке крови, повышение активности ферментов печени (при парентеральном введении)
193. Побочные эффекты фоскарнета.
Обладает довольно высокой токсичностью.
А) в месте введения: флебит, тромбофлебит
Б) нефротоксичность – протеинурия, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, кристаллурия, интерстициальный нефрит
в) нарушения электролитного баланса – гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипофосфатемия; могут сопровождаться аритмиями, судорогами, нарушениями психики
г) диспептические и диспепсические расстройства
Д) нейротоксичность – головная боль, галлюцинации, депрессия, тремор, судороги
Е) гематотоксичность – анемия, гранулоцитопения
Ж) лихорадка
194. Побочные эффекты ганцикловира.
А) гематотоксичность: нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Б) нефротоксичность – почечная недостаточность, азотемия
в) нейротоксичность – головная боль, заторможенность, психоз, энцефалопатия
г) диспептические и диспепсические расстройства.
Д) флебиты (местно)
е) сыпь, лихорадка, эозинофилия, повышение активности печеночных ферментов
195. Побочные эффекты зидовудина.
А) гематотоксичность: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга
Б) диспептические и диспепсические расстройства: тошнота, рвота, анорексия, извращение вкуса, боли в животе, диарея, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз
В) нейротоксичность: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, чувство тревоги, депрессия, судороги.
д) учащение мочеиспускания.
е) аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
ж) усиление потоотделения
З) миалгия, миопатия, боли в груди, одышка
196. Побочные эффекты аминоадамантанов.
Как правило, хорошо переносятся, иногда могут быть нейротоксические реакции в виде раздражительности, нарушения концентрации внимания, бессонницы.
197. Побочные эффекты интерферонов.
А) ранние (чаще на первой неделе лечения): гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок.
Б) поздние (на 2-6 неделе терапии):
ü гематотоксичность: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз
ü нейротоксичность: сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги
ü кардиотоксичность: аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия
ü аутоиммунный тиреоидит
ü гиперлипидемия
ü аллопеция, кожные высыпания
198. Побочные эффекты рибавирина.
А) местные реакции: сыпь, раздражение кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазм
Б) гематотоксичность: анемия, лимфоцитопения (у больных СПИДом), гемолитическая анемия
В) нейротоксичность: головные боли, усталость, раздражительность, бессонница
Д) металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм, тошнота
Е) тератогенное действие
199. Антибиотик с противовирусной активностью.
Рифампицин.
200. Эффективность применения препаратов для лечения ВИЧ-инфекции.
ВИЧ быстро вырабатывает устойчивость к действию всех существующих в настоящее время противовирусных ЛС, поэтому противовирусная терапия способна Лишь замедлить прогрессирование заболевания .
201. Пример комбинированного использования противовирусных препаратов при терапии СПИДа.
Комбинированный препарат Тризивир (GlaxoWellcom, Великобритания), состоящий из абакавира сульфата, ламивудина и зидовудина. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами обратной транскриптазы – избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
202. Назовите основные противоспирохетозные средства.
Бензилпенициллина Na и К соли, бензатина бензилпенициллин (бициллин 1), эритромицин, азитромицин, тетрациклины, цефалоспорины.
203. Средства выбора для лечения сифилиса.
Бензатина бензилпенициллин, пенициллин (при нейросифилисе)
204. Механизм действия препаратов висмута.
А) стимулируют образование простагландинов и их секрецию слизистой желудка гастропротективное действие
Б) адсорбция препарата висмута на наружной мембране МБ с последующим критическим для бактерий снижением содержания внутрибактериальной АТФ ® противомикробное действие в отношении значительного числа патогенных и условно-патогенных бактерий.
205. Побочные эффекты препаратов висмута.
А) диспепсические расстройства: тошнота, рвота, учащение стула,
Б) отек век и десен, везикулы и пигментация на языке
В) редко – аллергические реакции в виде кожной сыпи и зуда
Г) гематотоксичность: метгемоглобинемия.
206. Противотуберкулезные средства – определение.
Противотуберкулезные средства – химиотерапевтические средства, подавляющие рост кислотоустойчивых микобактерий, снижающие вирулентность, предупреждающие и снижающие заболеваемость туберкулезом.
207. Назвать основные противотуберкулезные препараты
Изониазид, рифампицин (рифампин), этамбутол, пиразинамид, стрептомицин
208. Назвать резервные противотуберкулезные препараты.
Этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, флоримицин, рифабутин, амикацин, ломефлоксацин, тиоацетазон, ПАСК
209. Назвать другие препараты (кроме основных и резервных), которые могут использоваться при терапии туберкулёза.
Азитромицин, кларитромицин, дапсон, клофазимин, тетрациклины
210. Назвать наиболее активные противотуберкулезные средства.
Изониазид, рифампицин (рифампин), рифатер (рифампицин+изониазид+пиразинамид), рифаком (изониазид+пиридоксин)
211. Назвать противотуберкулезные средства средней активности
Стрептомицин, канамицин, пиразинамид, протионамид, этионамид, этамбутол, циклосерин, флоримицин, семозид, метозид, фтивазид, капреомицин.
212. Назвать противотуберкулезные средства умеренной активности.
ПАСК, тиоацетазон, солютизон, пасомицин
213. Назвать наиболее активное синтетическое противотуберкулезное средство.
Изониазид.
214. Назвать наиболее активный противотуберкулезный антибиотик.
Рифампицин
215. Назвать бактериостатические противотуберкулезные средства.
А) бактерицидные и бактериостатические: изониазид, рифампицин
Б) только бактериостатические: пиразинамид, этамбутол, протионамид, ПАСК, тиоацетазон.
216. Назвать противотуберкулезные средства, действующие на микобактерий, локализованных внутриклеточно.
Изониазид, рифампицин, стрептомицин, циклосерин
217. Назвать бактерицидные противотуберкулезные средства.
Изониазид, рифампицин, стрептомицин, ломефлоксоцин.
218. Спектр действия противотуберкулезных средств.
Синтетические противотуберкулезные средства – узкого спектра действия (только микобактерии туберкулеза, иногда микобактерии лепры)
Антибиотики, применяемые для лечения туберкулеза – широкого спектра действия (многие МБ)
219. Отличие спектра действия синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков, применяемых для лечения туберкулёза.
Синтетические противотуберкулезные средства влияют только на микобактерии туберкулеза и иногда на микобактерии лепры, а антибиотики, применяемые для лечении туберкулеза, характеризуются широким спектром антимикробной активности.
220. Назвать спектр действия синтетических противотуберкулезных средств.
Эффективны только против микобактерий туберкулеза, некоторые соединения эффективны и в отношении микобактерий проказы. На другие МБ практически не влияют.
221. Назвать спектр действия противотуберкулезных антибиотиков.
Широкий спектр антимикробной активности.
222. Механизм действия изониазида.
Ингибирование ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот клеточной стенки микобактерий.
223. Механизм действия этамбутола.
1. Ингибирует ферменты, участвующие в синтезе клеточной стенки микобактерий, оказывает бактериостатическое действие.
2. Угнетает синтез РНК микобактерий.
224. Механизм действия пиразинамида.
Механизм действия точно не известен, однако важнейшим условием его антимикробной активности является превращение в пиразинокарбоновую кислоту. Действует в основном бактериостатически, обладает стерилизующими свойствами.
225. Почему лечение изониазидом может осложняться полиневритом?
Пиридоксин – ингибитор образования пиридоксальфосфата, который необходим для превращения АК, в результате этого возможно развитие полиневрита.
226. Какие средства следует назначить для профилактики полиневрита при лечении изониазидом.
Для профилактики полиневрита следует обязательно принимать пиридоксин в суточной дозе 60-100 мг. Также рекомендуется принимать глутаминовую кислоту, тиамин.
227. Какие противотуберкулезные средства используются для лечения лепры.
Дапсон, клофазимин, рифампицин
228. Особенности химиопрофилактики туберкулеза у инфицированных и неинфицированных лиц.
У неинфицированных лиц проводят первичную профилактику вакциной БЦЖ, у инфицированных лиц проводят вторичную профилактику одним препаратом (Изониазидом ) коротким курсом, если отсутствуют клинико-рентгенологические проявления туберкулеза.
229. Первичная химиопрофилактика туберкулеза. У кого проводить? Чем?
Первичная химиопрофилактика туберкулеза – применение противотуберкулезных препаратов лицам с отрицательной реакцией на туберкулин. Проводится новорожденным (первых 2 мес жизни без предварительной реакции на туберкулин), детям (с отрицательной или сомнительной реакцией на туберкулин) и лицам из очагов туберкулезной инфекции. Применяется вакцина БЦЖ или ее разновидность (БЦЖ-М)
230. Вторичная профилактика туберкулеза. У кого проводить? Чем?
Вторичная химиопрофилактика туберкулеза – применение противотуберкулезных препаратов у инфицированных лиц, у которых отсутствуют клинико-рентгенологические проявления туберкулеза.
Используется изониазид коротким курсом, который обязательно принимают регулярно.
231. В чем отличие первичной и вторичной химиотерапии туберкулеза.
Первичная химиотерапия – химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом.
Вторичная химиотерапия – химиотерапия больных, ранее лечившихся противотуберкулезными препаратами.
232. В чем отличие химиопрофилактики и лечения туберкулеза?
Химиопрофилактика направлена на предупреждение появления клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза, а лечение – на замедление их прогрессирования и их устранение.
233. Принципы лечения туберкулеза.
1) Лечение следует начинать как можно раньше , когда еще нет морфологических изменений в органах
2) Регулярность приема
3) Длительное (курс до 18 мес) Непрерывное (строгое соблюдение режима приема ЛС) лечение
4) Этапность лечения (основной курс – 2 этапа: 1) интенсивное лечение для перевода открытой формы в закрытую, ликвидации полостей распада; 2) закрепление достигнутых результатов, предотвращение рецидивов)
5) Преемственность лечения на различных этапах: как правило, последовательность лечения следующая: стационар (или дневной стационар) -” санаторий -” амбулаторное лечение -” диспансерное наблюдение с противорецидивными курсами
6) Комбинирование препаратов (до 6 по ВОЗ, обязательно использование изониазида; дозы препаратов обычно не уменьшаются; нельзя комбинировать препараты с одинаковыми побочными эффектами)
7) Индивидуальный подход к пациенту
234. Длительность стандартного курса лечения туберкулеза.
6-18 мес (в среднем 1 год)
235. От чего зависит и как изменяется длительность лечения туберкулеза?
Оптимальные сроки химиотерапии определяются Формой туберкулеза, эффективностью лечения и составляют от 6 до 18 мес (в среднем 1 год).
Преждевременное и раннее прекращение лечения приводит к обострениям и рецидивам туберкулезного процесса. У больных с несвоевременно выявленными и запущенными (гиперхроническими) формами туберкулеза химиотерапию приходится Проводить в течение нескольких лет.
236. «Короткий» курс лечения туберкулеза, рекомендованный ВОЗ. Его обоснование и длительность.
DOTS (с англ. «короткий курс лечения туберкулеза под непосредственным наблюдением») – многоцелевая комплексная стратегия борьбы с туберкулезом, предложенная ВОЗ и Международным союзом борьбы с туберкулезом и болезнями легких.
DOTS предусматривает:
ü политическую и финансовую поддержку правительством противотуберкулезной программы;
ü выявление туберкулеза с помощью исследования мокроты у всех больных, обратившихся с симптомами, указывающими на туберкулез;
ü стандартный курс лечения В течение 6-8 месяцев при непосредственном контроле за приемом лекарств;
ü регулярное и непрерывное обеспечение всеми основными противотуберкулезными лекарствами;
ü регистрацию и отчетность для оценки результатов лечения каждого больного и противотуберкулезной программы в целом
DOTS позволяет:
ü уменьшить «хранилище» инфекции, риск заразиться и заболеть туберкулезом
ü остановить рост числа хронических больных с резистентными формами туберкулеза, снизив рост смертности и заболеваемости
237. В чем отличие стандартного и «короткого» (рекомендованного ВОЗ) курса лечения туберкулеза?
1) в сроках химиотерапии (стандартный курс 6-18 мес, «короткий» – 6-8 мес)
2) в специфике проведения программы «короткого» курса (непосредственный контроль врача за приемом лекарств)
238. Принципы комбинирования противотуберкулезных средств.
ü комбинирование желательно 2-3 препаратов (до 6 по ВОЗ)
ü обязательно использование изониазида
ü дозы препаратов в комбинации не уменьшается
ü нельзя комбинировать препараты с одинаковыми побочными эффектами
239. Назвать комбинированные препараты для лечения туберкулеза.
Рифатер (рифампицин+изониазид+пиразинамид), рифаком (изониазид+пиридоксин)
240. Рифампицин, рифабутин. Сравнительная характеристика их антимикобактериального действия.
Рифампицин – АБ широкого спектра действия, эффективен против:
А) микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных типов
Б) Гр+ кокков (метициллинрезистентных стафилококков, множественно резистентных пневмококков)
В) Гр – кокков (гонококков, менингококков)
Г) Гр – палочек (Н. influenzae , легионеллы, риккетсии)
Рифабутин – производное природного рифампицина – в отличие от него:
А) активен в отношении некоторых штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину
Б) более активен против атипичных микобактерий (комплекс M. avium-intracellulare, M. fortuitum)
По остальным характеристикам антимикробного действия близок к рифампицину.
241. Побочные эффекты изониазида.
А) гепатотоксичность: временное бессимптомное повышение активности трансаминаз, редко гепатит
Б) нейротоксичность: раздражительность, бессонница, тремор, затруднения при мочеиспускании, редко – энцефалопатия, нарушения памяти, психоз, депрессия, чувство страха, периферические полинейропатии, поражение зрительного нерва
в) реакции гиперчувствительности: лихорадка, гриппоподобный синдром, сыпь, эозинофилия, артропатии, панкреатит
Г) гематотоксичность: сидеробластная анемия, иногда тромбоцитопения, агранулоцитоз
Д) эндокринные нарушения: гинекомастия, дисменорея, кушингоид
242. Побочные эффекты этамбутола.
А) неврит зрительного нерва, периферические нейропатии
Б) реакции гиперчувствительности – дерматит, артралгия, лихорадка
В) металлический вкус во рту
Г) диспептические расстройства
243. Побочные эффекты пиразинамида.
А) диспептические явления: тошнота и рвота
Б) гепатотоксичность: повышение активности трансаминаз
В) нефротоксичность: интерстициальный нефрит
Г) гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями (основной метаболит – пиразиноевая кислота – ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты)
Д) гематотоксичность – тромбоцитопения, сидеробластная анемия.
244. Побочные эффекты рифампицина.
А) диспептические и диспепсические явления
Б) окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжево-красный цвет
В) гепатотоксичность (вплоть до развития гепатита)
Г) гематотоксичность: тромбоцитопения, гемолитическая анемия
Д) гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия
245. Профилактика побочного действия противотуберкулезных средств
ü введение витаминов В1, В6, В12, С
ü дробное назначение препарата или его отмена на короткое время
ü применение препаратов висмута для снижения раздражения слизистой ЖКТ
ü введение глутаминовой кислоты, антигистаминных препаратов, препаратов кальция для предотвращения аллергических реакций
ü избегать применения препаратов, не совместимых с противотуберкулезными ЛС
ü мониторинг функционального состояния систем организма, на которые влияют применяемые ЛС
246. Противогрибковые средства, определение.
Противогрибковые средства – препараты, применяемые для профилактики и лечения микозов.
247. Принципы терапии микозов.
1) препарат отбирается с учетом чувствительности грибка
2) применяется максимально эффективная доза противогрибкового средства
3) лечение непрерывное, до достижения эффекта
4) сочетание местного и резорбтивного (системного) лечения
5) комплексность лечения
6) результат лечения определяется с помощью микотического анализа
7) при упорном течении заболевания 1 раз через каждые 12 недели менять препарат
248. Назовите противогрибковые антибиотики.
Полиеновые антибиотики (Амфотерицин В, нистатин), Гризеофульвин
249. Назвать противогрибковые полиеновые антибиотики.
Амфотерицин В, нистатин
250. Какое значение имеет полиеновая структура антибиотиков для проявления противогрибковой активности.
Молекулы полиеновых АБ содержат а) липофильную полиеновую часть и б) гидрофильную часть.
Липофильная часть взаимодействует с эргостеролом клеточной мембраны грибков и образует кольцо, внутри которого гидрофильная часть молекулы формирует канал. Через этот канал из клетки удаляются ионы и макромолекулы.
251. Механизм действия полиеновых антибиотиков.
АБ + эргостерол клеточной мембраны грибков ® образование пор в мембранах ® потеря клеточных макромолекул и ионов, необратимое повреждение мембран.
252. Механизм действия гризеофульвина.
Окончательно не выяснен, предполагается два механизма:
1) гризеофульвин связывается с белком тубулином микротрубочек грибов, препятствуя росту и делению их клеток
2) гризеофульвин нарушает синтез и полимеризацию нуклеиновых кислоты грибков
253. Механизм противогрибкового действия азолов.
Нарушают синтез эргостерола на одном из промежуточных этапов (ингибируют ланостерол-14-деметилазу)
254. Может ли формироваться устойчивость у грибков к противогрибковым препаратам?
Может, например, при применении полиеновых АБ снижается содержание эргостерола в клеточной мембране грибков или происходит модификация его структуры, в результате данные АБ ограниченно связываются с мембраной или практически не связываются.
255. Назвать противогрибковые средства – производные имидазола для местного действия.
Клотримазол, бифоназол (микоспор), эконазол
256. Назвать противогрибковые средства – производные имидазола для системного и местного действия.
Кетоконазол, миконазол
257. Назвать производные триазола.
Флуконазол, итраконазол
258. Тербинафин, особенности действия и применения.
Тербинафен нарушает начальный этап синтеза эргостерола в клеточной мембране грибков (ингибирует скваленэпоксидазу).
При приеме внутрь хорошо всасывается, быстро накапливается в роговом слое коже и ее придатков (волосы, ногти).
Применяют один раз в день внутрь и местно (в виде раствора, крема, спрея) при дерматомикозах, поверхностном кандидомикозе, онихомикозах (поражения ногтей).
259. Нистатин, особенности действия и применения.
Нистатин – высокотоксичен, применяется только местно в виде мазей; при приеме внутрь действует также местно, т. к. не всасывается в просвете ЖКТ.
Применяют местно в виде мази при кандидомикозе кожи, слизистых рта («молочница»), половых органов и внутрь для профилактики и лечения кандидомикоза кишечника.
260. На какие грибки можно воздействовать с помощью пенициллинов и тетрациклинов?
Пенициллины и тетрациклины активны против актиномицетов.
261. При каком микозе эффективны сульфаниламиды и стрептомицин?
Сульфаниламиды и стрептомицин активны против актиномицетов.
Но! Грибковые заболевания являются противопоказанием для назначения АБ, применение АБ наоборот часто провоцирует рост грибков (рода Candida)
262. Почему системные и особенно глубокие микозы трудно поддаются лечению?
Системные и глубокие микозы протекают с распространенным поражением внутренних органов, сопровождаются септическоподобным состоянием и иммуносупрессией, что делает их терапию затруднительной, а иногда и невозможной.
263. Для чего вместе с противогрибковыми средствами применяют кератолитические, депилирующие?
Кератолитические, депилирующие средства применяют для растворения и удаления старых ногтевых пластинок и корок вместе с мицелием, что способствует быстрому заживлению пораженных поверхностей и более эффективному лечению.
264. Механизм действия и применение циклопирокса.
Циклопирокс ингибирует захват прекурсоров (предшественников) синтеза макромолекул, воздействуя на клеточную мембрану грибков.
Применение : местно в виде крема и раствора при дерматомикозах, поверхностном кандидомикозе, в виде лака для ногтей при онихомикозе.
265. Какие из возбудителей наиболее чувствительны к полиеновым антибиотикам: дрожжеподобные грибки, возбудители глубоких микозов (кокцидии, гистоплазмы, криптококки, споротрихии), плесневые грибы, дерматофиты?
Дрожжеподобные грибки, возбудители глубоких микозов (кокцидии, гистоплазмы и т. д.)
266. Какие из возбудителей менее чувствительны к полиеновым антибиотикам: дрожжеподобные грибки, возбудители глубоких микозов (кокцидии, гистоплазмы, криптококки, споротрихии), плесневые грибы, дерматофиты?
Плесневые грибки (менее чувствительны), дерматофиты (не чувствительны)
267. Каких простейших подавляют полиеновые антибиотики?
Трихомонады, лейшмании, некоторые амебы
268. Как изменяется токсичность полиеновых антибиотиков в зависимости от пути введения?
Токсичность полиенов минимальная при наружном применении и применении внутрь (т. к. не всасываются в просвете ЖКТ) и довольно высокая при внутривенном введении (хотя при данном способе введения полиены наиболее эффективны).
P . S . За помощь в подготовке работы благодарим коллектив авторов: лекторов кафедры фармакологии БГМУ, Харкевича Д. А., Катцунга Б. Г., Кукеса В. Г., Стародубцева А. К., Машковского М. Д., авторов «Справочника Видаль. Лекарственные препараты в России», Белоусова Ю. Б, Майского В. В., Перельмана М. И. и др. («Туберкулез»), Л. С. Страчунского и С. Н. Козлова («Антибиотики: клиническая фармакология. Руководство для врачей») и др. ОСОБАЯ БЛАГОДАРНОСТЬ всемогущему Интернету, который всегда готов выручить в сложных ситуациях и кафедре кожный и венерологических заболеваний, которая с удовольствием приходит на помощь студентам в освоении вопросов химиотерапии.
Мы старались сделать эти работы как можно проще для понимания и изучения, сохранив в тоже время Современный уровень фармакологических знаний . Удачи в изучении!
Рецептура к коллоквиуму «Химиотерапевтические ЛС»
Rp.: Azithromycini 0,5
D. t.d. N. 10 in tab.
S. Внутрь по одной таблетке один раз в день.
Rp.: Azithromycini 0,25
D. t.d. N.10 in caps.
S. Внутрь по две капсулы один раз в день.
Rp.: Amikacini sulfatis 0,5
S. Содержимое флакона растворить в 2 мл стерильной воды для инъекций. Внутримышечно по 0,5 три раза в день.
Rp.: Amoxicillini 0,5
D. t.d. N. 20 in tab.
Rp.: Amoxicillini 0,5
D. t.d. N. 20 in tab. obd.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rp.: Amoxicillini 0,5
D. t.d. N. 20 in caps.
Rp.: Sol. Amoxicillini 10% – 1 ml
D. S. Внутрь по 1 ml 3 раза в день
Rp.: Suspensionis Amoxicillini 5% – 5 ml
D. S. Внутрь по 1 чайной ложке 3 раза в день
Rp.: Acicloviri 0,25
S. Растворить содержимое флакона в 10 мл изотонического раствора NaCl. Внутривенно по 5 мг/кг три раза в день.
Rp.: Acicloviri 0,2
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке пять раз в день
Rp.: Ung. Acicloviri 3% – 5,0
D. S. Закладывать в конъюнктивальный мешок каждые 4 часа.
Rp.: Benzylpenicillinum-natrii 500.000 ED
S. Содержимое флакона развести в 2 мл 0,25% раствора новокаина. Вводить внутримышечно по 500.000 ЕД 4 раза в сутки.
Rp.: Benzylpenicillin-Benzatini 600.000 ED
S. Содержимое флакона развести в 2 мл 0,25% раствора новокаина. Вводить внутримышечно по 600.000 ЕД один раз в две недели.
Rp.: Sol. Gentamycini sulfatis 4% – 2 ml
D. t.d. N. 10 in amp.
S. Внутримышечно по 2 мл 3 раза в день
Rp.: Ung. Gentamycini sulfatis 0,1% – 10,0
D. S. Наносить на поврежденные участки кожи 3 раза в день
Rp.: Sol. Gentamycini sulfatis 0,3% – 10 ml
D. S. Закапывать в глаз по одной капле 3 раза в день
D. t.d. N. 10 in caps.
Rp.: Doxycyclini hydrochloridi 0,1
D. t.d. N. 10 in tab. obd.
S. Внутрь по 1 капсуле 1 раз в день.
Rp.: Doxycyclini hydrochloride 0,1
D. t.d. N. 10 in amp.
S. Содержимое ампулы растворить в 100 мл изотонического раствора NaCl. Вводить внутривенно по 0,1 один раз в день.
Rp.: Zidovudini 0,1
D. t.d. N. 10 in caps.
S. Внутрь по 2 капсулы 6 раз в день
Rp.: Isoniazidi 0,1
D. t.d. N. 20 in tab.
S. По одной таблетке два раза в день.
Rp.: Sol. Isoniazidi 10% – 5 ml
D. t.d. N. 20 in amp.
S. Внутримышечно по 5 мл один раз в сутки.
Rp.: Sol. Idoxuridini 0,1% – 10 ml
D. S. Закапывать по две капли в конъюнктивальный мешок каждый час в течение дня и каждые два часа ночью.
Rp.: Тienam 0,75
S. Флакон предварительно разбавить 10 мл растворителя, взболтать, добавить 100 мл 0,9% раствора NaCl. Вводить внутривенно капельно по 0,75 каждые 6 часов.
NB! Tienam – комбинированный препарат, содержащий Imipenem и Сilastatin
Rp.: Clindamycini 0,15
D. t.d. N. 20 in caps.
S. Внутрь по 1 капсуле 4 раза в день
Rp.: Sol. Clindamycini 15% – 6 ml
D. t.d. N. 20 in amp.
S. Внутримышечно по 6 мл один раз в день.
Rp.: Metronidazoli 0,5
D. t.d. N. 10 in tab.
Rp.: Supp. cum Metronidazolo 0,5
S. Интравагинально 2 раза в день
Rp.: Sol. Metronidazoli 0,5% – 100 ml
D. S. Внутривенно капельно по 100 мл один раз в день
Rp.: Tab. Nystatini obd. 250 000 ЕД N. 40
D. S. По 2 таблетки 3 раза в день
Rp.: Supp. cum Nystatino 500.000 ED
S. Интравагинально по 1 свече 2 раза в день
Rp.: Ung. Nystatino 100.000 ED – 1,0
D. S. Наносить на пораженные участки 2 раза в день.
Rp.: Oxacillinum-natrii 0,25
S. Содержимое флакона предварительно развести растворителем, прилагаемым в упаковке. Вводить внутримышечно по 0,25 четыре раза в день.
Rp.: Ofloxacini 0,2
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 2 раза в день
Rp.: Piperacillini 2,0
S. Содержимое флакона развести в изотоническом растворе NaCl. Вводить внутримышечно по 2,0 через каждые 6 часов.
Rp.: Acidi pipemidici 0,1
D. t.d. N. 20 in caps.
S. Внутрь по 2 капсулы 2 раза в день
Rp.: Acidi pipemidici 0,4
D. t.d. N. 10 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 2 раза в день
Rp.: Supp. cum Acido pipemidico 0,2
S. Интравагинально по 1 свече два раза в день.
Rp.: Remantadini 0,05
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 2 таблетки 2 раза в день
Rp.: Rifampicini 0,15
D. t.d. N. 20 in caps.
S. Внутрь по 2 капсулы 1 раз в день
Rp.: Rifampicini 0,15
D. t.d. N. 10 in amp.
S. Содержимое ампулы развести в 3 мл стерильной воды для инъекций, встряхнуть, далее в 125 мл 5% раствора глюкозы. Вводить внутривенно капельно по 0,15 один раз в день
Rp.: Streptomycini sulfatis 0,5
S. Растворить содержимое флакона в 5 мл изотонического раствора NaCl. Вводить внутримышечно по 0,5 два раза в день.
Rp.: Sol. Sulfacetamidum-natrii 30% – 5 ml
D. t.d. N. 10 in amp.
Rp.: Sol. Sulfacetamidum-natrii 30% – 10 ml
S. Вводить внутривенно медленно по 5 мл 2 раза в день.
Rp.: Sol. Sulfacetamidum-natrii 20% – 1,5 ml
D. S. Закапывать в конъюнктивальный мешок по 2 капли 3 раза в день
Rp.: Ung. Sulfacetamidum-natrii 30% – 10,0
D. S. Закладывать в конъюнктивальный мешок 2 раза в день
Rp.: Terbinafini 0,25
D. t.d. N. 10 in tab.
S. По 1 таблетке 1 раз в день
Rp.: Ung. Terbinafini 1% – 30,0
D. S. Наносить на пораженные участки 2 раза в день
Rp.: Tetracyclini 0,1 (100.000 ED)
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rр.: Ung. Теtrасусlini 10, 0
D. S. Закладывать за нижнее веко 5 раз в день
Rр.: Ung. Теtrасусlini 3% – 10,0
D. S. Наносить на пораженные участки 3 раза в день.
Rp.: Chloramphenicoli 0,25
D. t.d. N. 10 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rp.: Chloramphenicoli 0,25
D. t.d. N. 10 in tab. obd.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rp.: Chloramphenicoli 0,25
D. t.d. N. 20 in caps.
S. Внутрь по 1 капсуле 3 раза в день
Rp.: Sol. Chloramphenicoli 0,25% – 10,0 ml
D. S. В конъюктивальный мешок по 1 капле 3 раза в день
Rp.: Chlorochini 0,25
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 2 таблетки каждые 6 часов
Rp.: Sol. Chlorochini 5% – 5 ml
D. t.d. N. 20 in amp.
S. Внутримышечно по 5 мл 4 раза в сутки
Rp.: Cefaclori 0,5
D. t.d. N. 10 in caps.
S. Внутрь по 1 капсуле 3 раза в день.
Rp.: Suspensionis Cefaclori 5% – 5 ml
D. S. По 5 мл внутрь 3 раза в день
Rp.: Ceftazidimi 0,5
S. Содержимое флакона предварительно развести в изотоническом растворе NaCl. Вводить внутримышечно каждые 8 часов по 1,0
Rp.: Ciprofloxacini 0,25
D. t.d. N. 10 in tab. obd.
S. Внутрь по 1 таблетке 2 раза в день
Rp.: Sol. Ciprofloxacini 0,2% – 50 ml
D. S. Внутривенно капельно по 50 мл 2 раза в день
Rp.: Sol. Ciprofloxacini 1% – 10 ml
D. t.d. N. 10 in amp.
S. Вводить внутривенно струйно по 10 мл 3 раза в день
Rp.: Erythromycini 0,25
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 4 раза в сутки.
Rp.: Ung. Erythromycini 1% – 10,0
D. S. Наносить на пораженные места 2 раза в день. Если мазь глазная – в конъюктивальный мешок 2 раза в день.
Rp.: Tab. “Co-Trimoxаzole” N. 20
D. S. Внутрь по 2 таблетки 2 раза в день.
Rp.: Suspensionis Co-Trimaxazoli 4% – 480 ml
D. S. Внутрь по 5 мл 3 раза в день
Rp.: Sol. Co-Trimoxаzoli 8% – 3 ml
D. t.d. N. 20 in amp.
S. Внутримышечно по 3 мл 2 раза в сутки.
Rp.: Nitrofurantoini 0,1
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rp.: Fluconazoli 0,02
D. t.d. N. 10 in caps.
S. Внутрь по 1 капсуле 3 раза в день
